以全血細(xì)胞減少為首診的甲狀腺功能減退癥一例

王麗靜 陳麗 童周欣 蔡惠麗 郭靜明

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（甲減）是一種全身性?xún)?nèi)分泌疾病， 臨床呈多系統(tǒng)表現(xiàn)，血液系統(tǒng)變化常表現(xiàn)為單純貧血， 而以全血細(xì)胞減少為首診者較少見(jiàn)， 此類(lèi)患者極易被誤診［1］。現(xiàn)報(bào)道1 例以全血細(xì)胞減少為首診的甲減患者，以提高臨床醫(yī)師對(duì)不明原因出現(xiàn)全血細(xì)胞減少患者的診治水平。

病例資料

一、主訴和現(xiàn)病史

患者女，55 歲。因“發(fā)熱3 d”于2020 年4 月1 日入宜昌市中心人民醫(yī)院血液內(nèi)科。患者于2020年3 月底因務(wù)農(nóng)刺傷右手食指后出現(xiàn)手指腫痛，伴發(fā)熱，最高體溫39.5℃，同時(shí)伴畏寒、寒戰(zhàn)、全身肌肉酸痛，無(wú)口腔腫痛，無(wú)牙齦出血、口腔破潰、心慌氣促、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等癥狀，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)提示血紅蛋白91 g/L，紅細(xì)胞2.87×1012/L，白細(xì)胞1.35×109/L，血小板85×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.02×109/L，當(dāng)時(shí)未予以治療，現(xiàn)因發(fā)熱再次就診。

二、體格檢查

體溫37.8℃，脈搏100 次/分，呼吸22 次/分，血壓110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清晰，頸軟，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，胸骨無(wú)叩擊痛，全身皮膚、黏膜無(wú)出血點(diǎn)。甲狀腺無(wú)腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕啰音。心率100 次/分，心律整齊、無(wú)雜音。腹平軟，全腹無(wú)明顯壓痛，肝、脾肋下未捫及，雙下肢無(wú)水腫。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)：血紅蛋白82 g/L，紅細(xì)胞2.59×1012/L，白細(xì)胞0.36×109/L，血小板68×109/L，中性粒細(xì)胞百分比8.3%，淋巴細(xì)胞百分比75.0%。肝腎功能：總膽紅素33.74 μmol/L，直接膽紅素12.00 μmol/L，總蛋白 59.49 g/L，白蛋白 36.36 g/L，余無(wú)異常，見(jiàn)表1。葡萄糖11.58 mmol/L。C 反應(yīng)蛋白179.0 mg/L。降鈣素原0.89 ng/mL。甲狀腺功能：FT33.15 pmol/L（參考值范圍3.5～6.5 pmol/L），F(xiàn)T44.96 pmol/L（11.5～22.7 pmol/L），TSH 17.70 μIU/mL（0.35～5.5 μIU/mL）；甲狀腺球蛋白抗體143.6 U/mL（0～60 U/mL）；促甲狀腺激素受體抗體12.82 U/L（＜14 U/L）；抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體28.81 IU/mL（＜100 IU/mL）。抗可溶性抗原（ENA）譜14 項(xiàng)中除抗核抗體（ANA）-IgG 陽(yáng)性外余無(wú)異常。貧血指標(biāo)：血清鐵蛋白1 107.4 ng/mL，葉酸14.35 ng/mL，維生素B12588 pg/mL，血清鐵 20.2 μmol/L，總鐵結(jié)合力 35 μmol/L。類(lèi)風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、血漿纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間、輸血前一套（乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、HIV 抗體）、抗人球蛋白試驗(yàn)、免疫固定電泳、胸腹部CT 以及傷口、血、尿培養(yǎng)均未見(jiàn)異常。甲狀腺彩色多普勒超聲檢查（彩超）：提示為橋本甲狀腺炎，見(jiàn)圖1。4 月1 日右側(cè)髂骨骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生減低，粒系僅見(jiàn)3%的早幼粒細(xì)胞，紅系占9.0%，全片僅見(jiàn)1個(gè)裸核型巨核細(xì)胞，片中血小板散在，小簇可見(jiàn)；造血島均呈空網(wǎng)狀，未見(jiàn)寄生蟲(chóng)，考慮為急性造血停滯骨髓象可能，見(jiàn)圖2。4 月5 日骨髓穿刺檢查：骨髓增生活躍，粒系占比26.5%，未見(jiàn)原粒細(xì)胞，以早、中、晚幼粒細(xì)胞為主；紅系占比5.5%。全片可見(jiàn)巨核細(xì)胞20 個(gè)，其中顆粒型巨核細(xì)胞13個(gè)、產(chǎn)板型巨核細(xì)胞3 個(gè)及裸核型巨核細(xì)胞4 個(gè)；造血島大部分以網(wǎng)狀細(xì)胞為中心，其間雜有大量的淋巴細(xì)胞、粒紅二系早階段細(xì)胞及漿細(xì)胞等，未見(jiàn)寄生蟲(chóng)。流式免疫分型：淋巴細(xì)胞占總有核細(xì)胞32.8%，T、B、NK 各亞群未見(jiàn)明顯異常，粒細(xì)胞比例明顯降低，僅占總有核細(xì)胞8.7%，有核細(xì)胞比例增加，占總有核細(xì)胞的53.6%，部分FSSC 增大且表型異常。綜合患者血象、骨髓象及甲狀腺功能考慮診斷為甲減導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。

四、治療經(jīng)過(guò)以及預(yù)后

患者入院后予以抗感染（哌拉西林他唑巴坦、3.375 g/8 h，4 月1 至8 日）、重組人粒細(xì)胞刺激因子（375 μg/d，4 月2 至4 日）治療，體溫逐漸恢復(fù)正常。4 月8 日停用所有藥物只使用左甲狀腺素片（優(yōu)甲樂(lè)，25 μg/qd）替代治療。患者于4 月15日出院，4 周后復(fù)查血常規(guī)提示正常。

討 論

全血細(xì)胞減少的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、乏力、出血［2］。鑒于治療和預(yù)后都需取決于全血細(xì)胞減少的病因，因此必須盡快做出明確診斷，骨髓檢查是明確全血細(xì)胞減少必不可少的檢查項(xiàng)目。墨西哥保健中心對(duì)全血細(xì)胞減少的109 例患者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少最常見(jiàn)的診斷是骨髓增生異常綜合征（20.2%），其次是巨幼紅細(xì)胞性貧血（18.3%）和急性髓系白血病（12.8%）；其他常見(jiàn)病因包括急性淋巴細(xì)胞白血病（11.1%），脾功能亢進(jìn)（11.1%）和再生障礙性貧血（10.1%）［3］。加利福尼亞醫(yī)療中心報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于193 例全血細(xì)胞減少成人患者的研究，其中125 例（65%）被診斷為腫瘤，骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病疾病最為常見(jiàn)，并將全血細(xì)胞減少的原因分為骨髓衰竭綜合征（先天性和獲得性）、腫瘤骨髓浸潤(rùn)過(guò)程、外周血細(xì)胞破壞過(guò)多、自身免疫破壞、感染［4］。國(guó)外少見(jiàn)甲減導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的病例報(bào)道，Rathi等［5］發(fā)現(xiàn)甲減可導(dǎo)致全血細(xì)胞減少和腎損傷，使用甲狀腺激素替代治療后全血細(xì)胞、腎功能恢復(fù)正常。Khan 等［6］報(bào)道1 例68 歲婦女，其因全血細(xì)胞減少入院，予以補(bǔ)充紅細(xì)胞以及左甲狀腺激素治療后其血常規(guī)恢復(fù)正常。Tsoukas［7］發(fā)現(xiàn)1 例82 歲婦女因意識(shí)模糊和嗜睡到醫(yī)院就診，她出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、體溫過(guò)低和嚴(yán)重的呼吸喘鳴，給予積極的液體復(fù)蘇、靜脈注射氫化可的松和靜脈注射左甲狀腺素治療后，她的意識(shí)模糊和喘鳴消失，4 周后全血細(xì)胞恢復(fù)正常。Tian 等［8］報(bào)道1 例存在免疫性血小板減少的患者，給予血小板、Ig、糖皮質(zhì)激素和艾曲波帕治療后血小板仍低，但在給予左甲狀腺素治療后18 d 內(nèi)血小板恢復(fù)正常。有研究者認(rèn)為甲狀腺激素缺乏是全血細(xì)胞減少的罪魁禍?zhǔn)祝硗庖恍┭芯空哒J(rèn)為這是垂體激素對(duì)造血代謝反應(yīng)失去作用的結(jié)果，這與垂體功能減退有關(guān)［9-11］。

表1 一例表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少的甲減患者不同時(shí)間血常規(guī)檢查結(jié)果

表2 一例表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少的甲減患者不同時(shí)間甲狀腺功能檢查結(jié)果

圖1 一例表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少的甲減患者的彩超結(jié)果

圖2 一例表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少的甲減患者的骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果（HE，×400）

甲減是一種自身免疫性疾病，是甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征［1］。本病起病隱匿，且進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)多種多樣，癥狀主要以代謝率降低和交感神經(jīng)興奮性下降為主。在大多數(shù)情況下，甲減的發(fā)作是隱匿的，因此，癥狀和體征可能模糊，范圍廣泛，并且可能在疾病過(guò)程的晚期才出現(xiàn)，因此難以與其他疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，甲減通常影響促紅細(xì)胞生成素，最常見(jiàn)的是正細(xì)胞性貧血［12］。McMahon 等［13］認(rèn)為甲減會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗胃壁細(xì)胞和內(nèi)因子的自身抗體，導(dǎo)致胃壁細(xì)胞損耗、內(nèi)因子分泌減少，最終導(dǎo)致維生素B12吸收減少。臨床上維生素B12缺乏的血液學(xué)表現(xiàn)主要為巨幼細(xì)胞性貧血、缺鐵性貧血或營(yíng)養(yǎng)不良性貧血，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，補(bǔ)充甲狀腺素同時(shí)應(yīng)用葉酸、維生素B12治療效果明顯。大量國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道甲減導(dǎo)致的貧血，白細(xì)胞和血小板通常不受影響。本例患者維生素B12和葉酸均正常，補(bǔ)充甲狀腺素后全血細(xì)胞明顯上升，與上述報(bào)道情況不同，排除維生素B12缺乏導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的可能。甲減導(dǎo)致貧血發(fā)生時(shí)，白細(xì)胞減少、血小板減少與甲狀腺激素缺乏機(jī)制尚未明確，一些研究者認(rèn)為這可能是甲狀腺激素缺乏對(duì)造血代謝反應(yīng)失去作用的結(jié)果［9，11］。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，11.6%的慢性免疫性血小板減少的患者存在抗甲狀腺抗體，導(dǎo)致血小板減少［14］。鐵動(dòng)力學(xué)研究表明，紅細(xì)胞的最大鐵（Fe95）利用率降低，表明甲減會(huì)影響細(xì)胞對(duì)氧的需求及利用，干擾紅細(xì)胞生成［15］。因此，甲減導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的機(jī)制可能是骨髓微環(huán)境處于缺氧狀態(tài)，使得骨髓增生低下，集落刺激因子、細(xì)胞釋放因子生成減少，因此血細(xì)胞生成、成熟、釋放出現(xiàn)障礙，從而表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少［7，16］。因此，甲減導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的現(xiàn)象極為罕見(jiàn)，容易被臨床醫(yī)師忽視。

本例患者以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，將白血病、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、淋巴瘤、結(jié)核病、結(jié)締組織病、傳染病等疾病作為鑒別診斷，通過(guò)患者體征以及輔助檢查，排除全血細(xì)胞減少的其他原因。盡管傷口、尿、血培養(yǎng)未見(jiàn)致病菌，但患者有發(fā)熱、畏寒，且雙肺呼吸音粗，考慮粒細(xì)胞缺乏合并感染，故使用粒細(xì)胞刺激因子刺激造血和抗生素抗感染，其發(fā)熱、畏寒等癥狀消失，但復(fù)查血常規(guī)仍未恢復(fù)正常。診斷為甲減且服用左甲狀腺素后，患者血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常。綜上所述，本例患者全血細(xì)胞減少的主要原因是甲減，也不排除其他感染性疾病導(dǎo)致短暫性骨髓抑制的情況。細(xì)菌、病毒、真菌可引起全血細(xì)胞減少，但通常有自限性，本例患者在抗感染治療完成后，全血細(xì)胞減少仍然存在，也沒(méi)有其他證據(jù)支持嚴(yán)重膿毒血癥。左甲狀腺素的使用使全血細(xì)胞恢復(fù)正常進(jìn)一步佐證了甲減導(dǎo)致全血細(xì)胞減少診斷的正確性。全血細(xì)胞減少是甲減的罕見(jiàn)表現(xiàn)，建議將甲減納入全血細(xì)胞減少的鑒別診斷中，提高臨床醫(yī)師對(duì)該類(lèi)患者的診治水平。