右美托咪定對新輔助化療后乳腺癌手術患者早期預后的影響

周彪 韓國瑞 張振 劉濤 譚周鵬

隨著新輔助化療適應證的增加，化療后手術已經成為治療乳腺癌患者的重要方法之一。術前化療是一把雙刃劍，不僅腫瘤細胞被殺滅，正常細胞也不可避免地受到攻擊和損傷，對人體多個系統有較大的影響[1，2]。手術創傷引起的應激可使乳腺癌患者體內氧自由基和炎癥因子增加[3]，并不同程度引起機體內分泌代謝異常導致免疫功能抑制等[4]，因此，術前行化療的乳腺癌患者在麻醉管理上有更多的風險及挑戰。右美托咪定廣泛應用于臨床麻醉，可以減輕手術患者氧化應激水平和改善炎癥反應水平[5]。本研究在新輔助化療后的乳腺癌手術術中應用右美托咪定，觀察其對患者早期預后的影響，以期為臨床麻醉工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2022 年3 月～2023 年6月化療周期結束3 周后擬手術的乳腺癌患者40 例，ASA Ⅱ～Ⅲ級，年齡35～65（47.6±5.4）歲。排除標準：嚴重冠心病、高血壓、心動過緩等病史；合并自身免疫性疾病；嚴重肝腎疾??；手術時間≥3h 或術中輸血史的患者。所有患者由同一個手術組完成手術，隨機分為兩組：對照組（C 組）和右美托咪定組（D 組），每組20 例。

1.2 麻醉方法所有患者術前未用藥，入室后開放靜脈通道滴注平衡液，監測血壓（BP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2），連接腦電雙頻指數（BIS）監護儀監測鎮靜深度。麻醉誘導依次靜推咪達唑侖0.03mg/kg、舒芬太尼0.3μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2mg/kg 及依托咪酯0.3mg/kg，氣管插管后行機械通氣。術中丙泊酚5～8mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.2μg·kg-1·min-1連續輸注，間斷推注順式阿曲庫銨。術中根據BP、HR 及BIS 值調整丙泊酚和瑞芬太尼用量，手術結束前10min 追加舒芬太尼10μg，停用麻醉藥物，手術結束送入麻醉恢復室，Aldrete 評分達9 分及以上時回病房。其中D 組患者在麻醉誘導開始泵注右美托咪定0.5μg·kg·h-1，手術結束前30min 停藥。

1.3 觀察指標①記錄兩組麻醉時間、手術時間、麻醉藥用量、出血量、輸液量、尿量及術畢蘇醒時間。②ELISA 法檢測麻醉前（T1）、手術結束（T2）、術后第1 天（T3）時患者血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-10、8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）的濃度。流式細胞儀檢測調節性T 細胞（Treg）比例。所有檢測均由我院中心實驗室完成，試劑購自北京曠博生物工程有限公司。③術后第1、7 天采用15 項恢復質量（QoR-15）量表評估術后恢復情況[6]。④觀察患者胃腸道恢復時間（蘇醒拔管至首次排氣時間）、術后嘔吐、首次補充鎮痛時間。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0 統計軟件處理數據。計量資料以表示，兩組間術中一般情況、QoR-15 評分比較應用獨立樣本t檢驗，血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及Treg 細胞比例比較采用重復測量方差分析；率的比較應用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較兩組患者年齡、體質量、麻醉時間、手術時間、出血量、輸液量、尿量及術畢蘇醒時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；D 組患者丙泊酚、瑞芬太尼用量明顯少于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

2.2 兩組血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 細胞含量比較兩組患者血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 細胞含量在T2時升高，T3 時回落，且T2、T3 時與T1 時同組內比較，均高于T1 時，差異有統計學意義（P＜0.05）。T2、T3 時血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 細胞含量兩組間比較，D 組均低于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α 及外周血Treg 細胞含量比較（）

表2 兩組患者血漿TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α 及外周血Treg 細胞含量比較（）

2.3 兩組術后第1、7 天QoR-15 評分比較兩組術后第1、7 天QoR-15 評分比較，D 組評分均明顯高于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術后第1、7 天QoR-15 評分比較（，分）

表3 兩組患者術后第1、7 天QoR-15 評分比較（，分）

2.4 兩組術后恢復情況比較兩組胃腸道恢復時間、術后嘔吐發生率、首次補充鎮痛時間比較，D 組明顯優于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者術后恢復情況比較

3 討論

TNF-α 是較為常見的促炎細胞因子，濃度升高常提示機體炎癥反應較高[7]，IL-10 為抑炎細胞因子，抑制免疫反應引起的組織損傷，增強免疫系統功能，減輕致炎因子對機體損害[8]。8-iso-PGF2α能夠準確反映體內氧化壓力和過氧化程度[9]，本研究結果顯示手術結束后血漿TNF-α、IL-10 和8-iso-PGF2α濃度明顯升高，提示手術刺激增加了機體炎癥反應和氧化應激反應。右美托咪定具有鎮痛、鎮靜、減輕應激反應的作用，已廣泛應用于臨床麻醉與重癥監護中[10]。有研究指出[11]，應用右美托咪定麻醉后，可以降低血清中炎癥因子水平，降低炎癥細胞反應性。Yang 等[12]將右美托咪定應用于腦損傷小鼠發現，不僅可以降低血漿中TNF-α、IL-6，減輕機體炎癥反應，而且能夠增加血漿超氧化物歧化酶（SOD），減少活性氧（ROS）和丙二醛（MAD），改善機體氧化應激狀態。本研究中D 組患者血漿TNF-α、IL-10 和8-iso-PGF2α濃度明顯降低，說明應用右美托咪定有效減少了機體炎性因子和降低了氧化應激水平，與文獻報道一致?？赡艿臋C制：①右美托咪定可通過調節Janus 激酶/信號轉導與轉錄激活因子（JA/STAT）信號通路抑制炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 等）的釋放，減輕機體炎癥反應，發揮明顯的抗炎作用[13]；②右美托咪定通過激活核因子E2 相關因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號通路，增加抗氧化酶的表達，清除過量的自由基，改善機體氧化應激水平[14]。

Treg 細胞是具有免疫負調節作用的細胞群，比例增高顯示機體細胞免疫功能抑制程度增加[15]。研究表明[16]乳腺癌患者外周血Treg 細胞的表達明顯高于健康對照組。本研究結果中Treg 細胞比例在手術結束后升高，說明手術創傷引起的應激反應、麻醉藥物的使用均對腫瘤患者有免疫抑制的影響[17]。本研究中T2、T3 時D 組患者Treg 細胞比例明顯低于C 組，進一步說明應用右美托咪定后患者免疫抑制程度較輕，D 組患者腫瘤微環境優于C 組。研究指出腫瘤微環境中，TNF-α 可通過誘導編碼核轉錄因子（NK-κB）依賴性抗細胞凋亡分子促進腫瘤細胞的存活[18]，M1 型巨噬細胞通過高表達IL-12、低表達IL-10 參與炎癥反應來抑制腫瘤的發展[19]，乳腺癌組織處于氧化應激狀態，ROS 的積累通過細胞增殖可導致癌癥的發展，8-iso-PGF2α的含量與乳腺癌的發展有密切關系[20]。提示應用右美托咪定后機體炎癥反應水平降低、過氧化反應減輕后，有利于減輕創傷及藥物對機體免疫功能的抑制效應，加快腫瘤患者免疫功能的恢復。本研究結果顯示，D 組患者在術后第1、7 天QoR-15 評分及術后臨床恢復情況均優于C 組，進一步證明右美托咪定對患者術后恢復更有益處。

本研究樣本量較小，僅局限于新輔助化療乳腺癌手術患者的早期觀察，作用機制未深入研究，還需要進行大樣本及在以后研究中進一步探討影響機制。

綜上所述，術中應用右美托咪定有利于新輔助化療后乳腺癌手術患者的早期康復，可能與減輕機體氧化損傷、抑制炎癥反應、改善免疫功能有關。