呼出氣一氧化氮在兒童慢性咳嗽病因診斷中的應用價值

張 鈺 申永旺 田君平

河北省定州市人民醫院普兒一科，河北定州 073000

慢性咳嗽是指咳嗽持續時間超過4 周，且X 線檢查結果顯示患者不存在肺部疾病證據的咳嗽[1-2]。咳嗽是兒科最常見的臨床癥狀之一[3]，長期的慢性咳嗽給患兒及其家屬帶來巨大負擔。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）檢測是近年發展的一項新的氣道炎癥檢測技術，目前被用作評估氣道炎癥的非侵入性生物標志物[4-6]，可反映嗜酸性粒細胞氣道炎癥及預測糖皮質激素治療的作用[7]。FeNO 檢測有助于慢性咳嗽的病因診斷和鑒別[8-9]。目前，河北省定州市慢性咳嗽的流行病學調查較少，同時FeNO 在不同病因慢性咳嗽患兒中的臨床應用研究存在一定局限性。故本研究收集慢性咳嗽患兒臨床資料，對其慢性咳嗽的病因構成進行分析，評估FeNO 在兒童慢性咳嗽病因診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年7 月至2021 年7 月河北省定州市人民醫院（以下簡稱“我院”）就診的200 例慢性咳嗽患兒為研究對象，其中男112 例，女88 例；年齡5～14 歲，平均（8.48±2.17）歲。本研究經我院醫學倫理委員批準同意（hx-2020-01）。

1.2 慢性咳嗽的診斷

慢性咳嗽的診斷標準按《兒科慢性咳嗽診斷與治療指南（試行）》[10]進行：①詳細詢問病史和全面體格檢查。②輔助檢查：胸部X 線、FeNO、肺通氣功能+支氣管激發試驗、鼻竇CT 檢查、誘導痰嗜酸性粒細胞百分比、皮膚變應原試驗、24 h 食管pH 值測定、血常規、支原體抗體、結核抗體等。③結合病史、癥狀、體征及相關輔助檢查得出初步診斷，并給予相應治療，并在初診后2 周門診隨訪，評估療效，修正診斷；初診后4周隨訪，并最終診斷。

1.3 納入及排除標準

納入標準：①符合慢性咳嗽的診斷標準；②年齡5～14 歲；③咳嗽持續時間＞4 周，咳嗽為主要癥狀或唯一癥狀；④依從性好，能配合進行相關檢查。排除標準：①胸部X 線片顯示有明顯病理改變；②既往有其他系統嚴重疾病可能會影響本研究；③2 周內應用糖皮質激素、抗組胺藥、支氣管擴張劑或其他可能影響檢查的藥物；④2 周內有急性呼吸道感染史。

1.4 檢查方法

FeNO 測定：使用FeNO 測定儀（N10xMINO，瑞典Aemcrine AB 公司）完成，檢測方法按照ATS/ERs 操作標準及產品說明書進行。呼氣流速為50 ml/s，主要檢測指標為FeNO（單位為ppb，1 ppb=1×10-9mol/L）。囑患者先盡量呼氣排空肺內氣體，用嘴緊含測定儀濾器，深吸氣后以平穩的氣流均勻呼氣，呼出時間為10 s，隨后讀取檢測數值。

支氣管激發試驗：使用呼吸阻力法，以Astograph氣道反應測定儀（日本Chest 公司）進行乙酰甲膽堿激發試驗測定氣道反應性。以呼吸阻力升高到基礎水平的2 倍或以上視為氣道激發試驗陽性。

誘導痰嗜酸性粒細胞百分比：使用3%高滲鹽水霧化誘導出痰液，使用0.1%二硫蘇糖醇處理痰液，經37℃水浴、過濾、離心沉淀、沉渣涂片、瑞氏-吉姆薩染色后進行細胞分類計數。EB 診斷時按痰細胞學檢查嗜酸粒細胞百分比≥2.5%。

1.5 觀察指標

①分析患兒慢性咳嗽病因；②比較不同病因患兒FeNO、肺功能[第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）]、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、使第1 秒用力呼氣容積下降20%所需激發藥物的累積量（PD20-FEV1）]、誘導痰嗜酸粒細胞百分比；③分析FeNO 對不同病因慢性咳嗽患兒的診斷價值。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；不符合正態分布的采用中位數（M）和四分位數（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗。計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。通過GraphPad Prism 軟件繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the cure，AUC）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病因分析

200 例慢性咳嗽患兒中確定病因198 例（99%），病因不明2 例（1%）；單一病因172 例，其中上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）56 例、咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）50 例、感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC）36 例、嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）24 例、胃食管反流咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERD）3例、心因性2 例、藥物性1 例；二重病因21 例，其中CVA+UACS 15 例，PIC+UACS 6 例；其他原因5 例。因不同病因樣本量差距較大，故只選擇前五位病因進行分析。

2.2 不同病因患兒一般資料比較

不同病因患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同病因患兒一般資料比較

2.3 不同病因患兒FeNO 水平、肺功能、誘導痰嗜酸粒細胞計數比較

不同病因患兒FeNO、PD20-FEV1、誘導痰嗜酸性粒細胞百分比比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同病因患兒FEV1、FEV1/FVC 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同病因患兒FeNO 水平、肺功能、誘導痰嗜酸粒細胞計數比較[M（P25，P75）]

2.4 FeNO 對不同病因慢性咳嗽患兒診斷價值

FeNO 診斷PIC 的AUC 值為0.765[95%CI（0.651～0.878）]，最佳截斷值19.0 ppb，靈敏度為80.0%，特異度為63.8%，約登指數為0.44。FeNO 診斷UACS 的AUC 值為0.835[95%CI（0.760～0.909）]，最佳截斷值15.5 ppb，靈敏度為82.0%，特異度為73.2%，約登指數為0.55。FeNO 診斷CVA 的AUC 值為0.947 [95%CI（0.898～0.996）]，最佳截斷值24.5 ppb，靈敏度為86.0%，特異度為88.0%，約登指數為0.74。FeNO 診斷EB 的AUC 值為0.814[95%CI（0.693～0.935）]，最佳截斷值19.5 ppb，靈敏度為81.0%，特異度為83.0%，約登指數為0.64。FeNO 診斷CVA+UACS 的AUC 值為0.916[95%CI（0.817～1.000）]，最佳截斷值18.5 ppb，靈敏度為80.0%，特異度為73.3%，約登指數為0.53。見圖1。

圖1 FeNO 對不同病因慢性咳嗽患兒診斷的ROC 曲線

3 討論

在本研究中，根據學齡兒童慢性咳嗽的診斷[11]，前三位病因是UACS、CVA 和PIC。中國兒童慢性咳嗽病因分析顯示，慢性咳嗽的前三位病因是CVA、UACS和PIC[12]，本研究結果的病因分布與中國兒童多中心研究的分布相當。病因診斷的差異主要取決于就診醫院、診斷標準、研究對象、隨訪時間和咳嗽病程的長短，還取決于兒童的體格檢查、輔助檢查和研究內容。CVA 是慢性咳嗽的主要病因[13]，與典型哮喘具有相同的發病機制，有氣道高反應性和過敏性炎癥伴嗜酸性粒細胞浸潤[14-15]。誘導痰嗜酸性粒細胞百分比和FeNO是氣道炎癥最重要的標志物[16-17]。本研究結果顯示，CVA患兒FeNO 水平最高且氣道具有明顯的嗜酸性粒細胞炎癥。EB 也是慢性咳嗽最主要的病因之一[18]，此疾病特征為無氣道高反應性、肺功能正常、支氣管嗜酸性粒細胞浸潤、咳嗽等，給予糖皮質激素治療后，嗜酸性粒細胞和咳嗽均消失[19-20]。CVA 和EB 均存在氣道的嗜酸粒細胞性炎癥[21]。EB 以氣道明顯的嗜酸性粒細胞炎癥為特征，但炎癥程度低于CVA。FeNO 檢測可作為誘導痰細胞學檢查的重要補充手段。

CVA 合并UACS 是慢性咳嗽[22]主要的二重病因之一。CVA+UACS 患兒FeNO 水平高于PIC、UACS 患兒，分析其原因，CVA+UACS 患兒可能有一定比例的變異性鼻炎患兒[23]，這類患兒通常與嗜酸性粒細胞炎癥有關。PIC 是各種病原體感染后引發的咳嗽[24]，感染后咳嗽是嬰幼兒慢性咳嗽的主要原因[25]。本研究中CVA 患兒FeNO 水平、誘導痰嗜酸性粒細胞百分比高于PIC 患兒，考慮PIC 的發病原因以中性粒細胞百分比升高為主，因此FeNO 和誘導痰嗜酸性粒細胞在兩種疾病中存在差異。

綜上所述，FeNO 具有操作簡單、無創且快速的優點。FeNO 作為一種氣道炎癥標志物，可作為評估氣道炎癥的方法，可以把嗜酸粒細胞相關性氣道炎癥疾病從慢性咳嗽的其他病因中識別出來，FeNO 可作為兒童慢性咳嗽的重要診斷依據。