自身免疫性腦炎患者死亡的影響因素分析

李怡萌 王瑤瑤 孫一迪 連亞軍 程 璇

鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經內科，河南鄭州 450052

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，常為急性或亞急性起病，主要癥狀包括精神行為異常、癲癇發(fā)作、認知障礙等[1-4]。大多數AE 患者免疫治療效果較好，但仍有部分患者的預后不佳甚至發(fā)生死亡[5-8]。因此，明確AE 患者死亡的影響因素以用于指導臨床診療尤為重要。既往有少量研究分析了AE 患者的死亡危險因素[9-10]，但這些研究樣本量較少、腦炎類型單一且均采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評估AE 患者的嚴重程度。mRS 以患者的運動功能為主要的評估指標，但AE 患者還存在精神行為異常、癲癇發(fā)作等多種臨床癥狀，因此mRS 用于評估AE 有一定的局限性。Lim 等[11]研發(fā)的AE 臨床評估量表（clinical assessment scale for autoimmune encephalitis，CASE）是一個更詳細的評分系統(tǒng)，彌補了mRS 在非運動癥狀評估方面的不足。本研究旨在探討AE 患者死亡的影響因素，希望為臨床預防和治療提供方便。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年8 月至2021 年12 月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診為AE 的202 例患者的臨床資料，末次隨訪時間為2022 年8 月，按隨訪期間的生存情況將其分為死亡組（47 例）和生存組（155 例）。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合Graus 等[12]提出的AE 診斷標準；③急性期或亞急性期（＜3 個月）；④至少完成6 個月的隨訪。排除標準：①實驗室證據證實合并細菌、真菌等感染；②合并多種AE 抗體陽性；③關鍵數據缺失；④死亡原因與本研究涉及疾病無關。本研究經我院科研和臨床試驗倫理委員會審批（2022-KY-0095-002）。

1.2 研究方法

收集研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、臨床表現、意識水平、是否進行機械通氣、是否入住重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）、深靜脈血栓、合并腫瘤、并發(fā)癥個數、抗體類型、CASE 評分、mRS 評分、免疫治療、腦脊液指標、腦部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖、外周血指標。CASE 和mRS 用于評估患者入院時的疾病嚴重程度，CASE 分為9 個項目，包括癲癇發(fā)作、記憶障礙、精神行為異常、意識障礙、語言障礙、運動/肌張力障礙、步態(tài)不穩(wěn)/共濟失調、腦干功能障礙和肌力下降，每個項目的得分為0～3 分[6]。CASE 評分≤9 分為輕癥；CASE 評分≥10 分為重癥。mRS 包括7 項，完全無癥狀記為0分，完成所有經常從事的工作和活動記為1 分，輕度殘障記為2 分，中度殘障記為3 分，重度殘疾記為4 分，嚴重殘疾記為5 分，死亡記為6 分。mRS 評分≤2 分為輕癥，mRS 評分≥3 分為重癥[5，13-15]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析。偏態(tài)分布的計量資料采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素logistic 回歸模型（逐步剔除法）分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料的比較

本研究中202 例AE 患者隨訪時間為24～50 個月，中位隨訪時間為36 個月。死亡組的生存時間1～24 個月，中位生存時間為7 個月。兩組年齡、癲癇發(fā)作、意識水平、機械通氣、入住ICU、深靜脈血栓、合并腫瘤、并發(fā)癥個數、抗體類型、mRS 評分、CASE 評分、中性粒細胞/淋巴細胞比值、單核細胞/淋巴細胞比值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.2 AE 患者死亡的影響因素分析

以AE 患者結局為因變量（死亡=1，生存=0），以表1 中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的項目為自變量進行單因素logistic 回歸分析，自變量賦值情況見表2。單因素logistic 回歸分析結果顯示，年齡、癲癇發(fā)作、意識水平、機械通氣、入住ICU、深靜脈血栓、合并腫瘤、并發(fā)癥個數、抗體類型、mRS 評分、CASE 評分均為AE 患者死亡的影響因素（P＜0.05）。見表3。進一步進行多因素logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、合并腫瘤、并發(fā)癥個數、抗體類型為γ-氨基丁酸B 型受體抗體、入院時CASE 評分≥10 分均為AE 患者死亡的獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表4。

表2 自變量賦值情況

表4 AE 患者死亡影響因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

本研究分析了可能影響AE 患者死亡的因素，本研究中死亡組抗γ-氨基丁酸B 型受體AE 患者占比高于生存組，高于西班牙一項研究報道的死亡率[15]。死亡組中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體AE 患者占比高于一項多中心觀察性研究的結果[13]，而抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 AE 患者占比低于先前報道的該抗體類型患者的2 年病死率[16]。目前AE 患者死亡率仍較高，因此，本研究根據臨床數據分析患者死亡的影響因素，為改善AE 患者的預后提供診治思路。

既往多項研究表明，與mRS 比較，CASE 更適用于中國AE 患者，同時CASE 在評估AE 患者的非運動癥狀和疾病嚴重程度變化方面比mRS 更敏感[17-18]。因此，本研究同時采用CASE 和mRS 評估疾病嚴重程度，并根據嚴重程度分級。本研究結果顯示，入院時CASE 評分≥10 分的AE 患者死亡風險增加，這與Liu 等[19]的研究結果相似。本研究中，兩組mRS 評分≥3 分的患者占比比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但mRS 評分≥3 分不是AE 患者死亡的獨立危險因素。本研究結果提示，AE 患者入院時CASE 評分≥10 分可能是早期識別危重患者的指標，這對后期治療方案及隨訪至關重要。

Lin 等[10]研究表明，死亡組抗γ-氨基丁酸B 型受體AE 患者的年齡＞45 歲，該研究提出年齡≥45 歲的患者死亡風險增加。本研究中死亡組中位年齡為61 歲，與上述研究結果相似。同時Sun 等[20]的報道也表明年齡是抗N-甲基-D-天冬氨酸受體AE 患者預后不良的獨立危險因素，即年齡越大，預后越差。高齡患者預后差可能與老年人的重要靶器官代償能力下降，容易出現心臟、肺部、腎臟等器官功能障礙有關；此外，免疫治療最終目標是刺激機體發(fā)生免疫應答反應，老年人由于免疫反應較差可能導致免疫反應降低[20]，且老年人群合并腫瘤的風險更高，這可能也是影響患者預后不佳的原因之一[21-22]。

本研究中死亡組合并腫瘤占比高于生存組，與西方國家比較，中國或亞洲其他國家抗N-甲基-D-天冬氨酸受體AE 患者腫瘤的發(fā)生率較低[23-26]，可能與不同種族之間腫瘤分布方面存在差異有關[27]。有研究報道，抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 AE 患者合并腫瘤的發(fā)生率低于10%[16，28]，本研究中抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 AE 患者均未合并腫瘤。因此，一旦臨床診斷明確，應盡早完善腫瘤篩查從而避免漏診。

Schubert 等[29]的研究表明，合并多器官功能衰竭的AE 患者預后不佳甚至死亡，入住ICU 及意識水平下降的患者死亡率較高。有研究報道，長期入住ICU及意識水平下降可引起肺部感染、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥從而加快疾病進展[30]。因此，治療過程中應特別注重并發(fā)癥的處理，這可能是一種提高生存率的重要且實用的方法。

綜上所述，年齡、合并腫瘤、抗體類型、并發(fā)癥個數及入院時CASE 評分是AE 患者死亡的獨立危險因素。因此，入院早期發(fā)現患者出現此類癥狀或檢查結果異常，需高度重視并積極采取治療從而避免病情進展。本研究是一項單中心回顧性研究，未來仍需要前瞻性、多中心、大樣本的研究來進一步驗證。