德谷門冬雙胰島素聯合利拉魯肽強化治療對超重/ 肥胖2 型糖尿病患者的糖脂代謝及內臟脂肪指數的影響

黃文森 李靖云 洪真真 康錦芬 黃思婧 陳麗云 陳 韻

1.泉州醫學高等專科學校內科學教研室，福建泉州 362000；2.福建醫科大學附屬泉州第一醫院內分泌科，福建泉州 362000

目前我國2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人數已超1.4 億，超重或肥胖患者占55.6%，但僅16.5%患者的血糖得到有效控制[1-2]。超重或肥胖增加糖尿病患者血糖控制的難度和心血管疾病的發生風險，而早期強化血糖控制具有減少血管并發癥的代謝記憶效應[3]。本研究以新診斷的超重/肥胖T2DM患者為研究對象，探討德谷門冬雙胰島素聯合利拉魯肽（Insulin Degludec/Insulin Aspart and Liraglutide，IDAL）強化治療對糖脂代謝、內臟脂肪指數（visceral adiposity index，VAI）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年5 月至2022 年6 月在福建醫科大學附屬泉州第一醫院內分泌科就診的112 例新診斷超重/肥胖T2DM 患者為研究對象。根據隨機數字表法將其分為IDAL 組和餐時-基礎胰島素（bolus-basal insulin，BBI）組，各56例。IDAL 組男34 例，女22 例，平均年齡（45.52±7.32）歲，高血壓病10 例；BBI 組男36 例，女20 例，平均年齡（46.10±7.63）歲，高血壓病12 例；兩組一般資料的比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院倫理委員會批準（泉一倫【2021】156號）。

納入標準：①符合T2DM 診斷和分型標準[4]；②糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥11.1 mmol；③體重指數（body mass index，BMI）≥24 kg/m2。排除標準：①合并嚴重感染或糖尿病急性并發癥；②嚴重的心、肝、腎功能不全；③妊娠或哺乳期婦女；④近3個月曾服用降脂藥。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設計 患者監測毛細血管血糖，以FPG 4.4～6.1 mmol/L、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）＜8.0 mmol/L 作為強化治療血糖的控制目標[5]，療程8 周。IDAL 組晚餐前皮下注射德谷門冬雙胰島素（丹麥諾和諾德公司，生產批號：20210420）聯合早餐前皮下注射利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，生產批號：20210028）；BBI 組三餐前皮下注射門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，生產批號：20210318）聯合睡前皮下注射甘精胰島素（法國賽諾菲安萬特制藥有限公司，生產批號：20210405）。IDAL 組晚餐前德谷門冬雙胰島素起始劑量為0.25 U/（kg·d），根據FPG 調整劑量[6]；利拉魯肽第一周起始劑量為0.6 mg/d，第二周起加量至1.2 mg/d。BBI 組每餐前門冬胰島素起始劑量為0.1 U/（kg·d），根據2hPG 調整劑量；睡前甘精胰島素起始劑量為0.2 U/（kg·d），根據FPG 調整劑量。胰島素劑量通常每隔3～5 d 調整1 次。

1.2.2 觀察指標 ①糖脂代謝指標：治療前后抽取靜脈血檢測FPG、2hPG、HbA1c、果糖胺（fructosamine，FA）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；②胰島素抵抗相關指標：治療前后檢測身高、體重、腰圍（waist circumference，WC）并計算BMI，檢測并計算穩態模型胰島素抵抗指數（homeos tasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），BMI=體重（kg）/身高2（m2），HOMA-IR=FPG×FINs/22.5；③VAI：治療前后計算VAI，VAI（男）=WC（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C，VAI（女）=WC（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C[7]；④不良反應：觀察胃腸道不良反應及低血糖發生情況；⑤用藥依從性：采用Morisky 藥物依從性量表[8]進行評價。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，采用t 檢驗；計數資料采用例數或百分率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后糖脂代謝指標比較

治療前，兩組糖脂代謝指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、FA、TG、TC、LDL-C 較治療前降低，而HDL-C 較治療前升高，且IDAL 組TG、TC、LDL-C 低于BBI 組，HDL-C高于BBI 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后糖脂代謝指標比較（）

表1 兩組治療前后糖脂代謝指標比較（）

注FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；FA：果糖胺；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。

2.2 兩組組治療前后胰島素抵抗相關指標和內臟脂肪指數比較

治療前，兩組胰島素抵抗相關指標和內臟脂肪指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，IDAL組BMI、WC、VAI 較治療前降低，且IDAL 組低于BBI組，兩組HOMA-IR 較治療前降低，且IDAL 組低于BBI組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胰島素抵抗相關指標和內臟脂肪指數比較（）

表2 兩組治療前后胰島素抵抗相關指標和內臟脂肪指數比較（）

注BMI：體重指數；WC：腰圍；HOMA-IR：穩態模型胰島素抵抗指數；VAI：內臟脂肪指數。

2.3 兩組不良反應和用藥依從性比較

IDAL 組胃腸道不良反應發生率高于BBI 組，低血糖發生率低于BBI 組，用藥依從性得分高于BBI 組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應和用藥依從性比較

3 討論

糖尿病診斷后立即進行降糖治療可顯著降低全因死亡風險，采用先嚴后松強化方案較采用先松后嚴強化方案患者的腎臟和心血管疾病風險分別下降52%和33%[9-10]。德谷門冬雙胰島素是由70%的超長效胰島素德谷胰島素和30%速效胰島素門冬胰島素組成，兩種組分互不干擾保持各自藥效學特點，兼顧空腹和餐后血糖控制且無需多次注射[11-12]。利拉魯肽作為人胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物，經葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素合成和分泌，還能減緩胃排空降低患者食欲從而控制血糖和減輕體重[13]。本研究顯示IDAL 組強化降糖方案對新診斷的超重/肥胖T2DM 患者的血糖控制效果不劣于臨床上常用的BBI 組方案，且低血糖風險低、用藥依從性好，有助于改善患者的生活質量。兩種方案均可改善脂質代謝紊亂，而IDAL 組由于利拉魯肽的存在而具有進一步改善脂質代謝的優勢。利拉魯肽可通過上調肝臟PI3K 蛋白表達改善脂代謝紊亂，并提高膽固醇逆向轉運來降低TC、TG 和LDL-C 水平，此外還可改善腸道菌群的組成和分布發揮降脂作用[14-16]。

BMI、WC 是反映肥胖的傳統測量指標，但BMI 無法區分體重來源而WC 無法區分內臟脂肪與皮下脂肪，VAI 作為一種新型體脂指標能較好反映脂肪分布及內臟脂肪蓄積程度[17-19]。VAI 值越高糖尿病前期和T2DM 的患病風險越高，且VAI 相較于傳統測量指標對識別T2DM 患者發生微血管病變具有更好的預測力[20-22]。本研究顯示IDAL 組不僅可以降低HOMA-IR還能減少BMI、WC 和VAI。國內研究發現利拉魯肽通過抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶信號通路增強下丘腦對機體能量平衡的調節從而減輕BMI 和體脂比[23]。利拉魯肽可顯著改善超重/肥胖的T2DM 患者各部位的脂肪沉積，且BMI 越高的患者體脂構成的改善越明顯，還可通過PI3K/Akt 信號通路調節脂肪形成前體細胞的分化進而縮小脂肪細胞[24-27]。此外，IDAL 在有效控制血糖的同時減少胰島素劑量也可能間接降低BMI 并減少WC 和VAI。

綜上所述，IDAL 對超重/肥胖2 型糖尿病患者的強化治療不僅可以有效改善糖代謝指標，同時相較于餐時-基礎胰島素方案對脂代謝指標、胰島素抵抗及內臟脂肪指數的改善更具優勢，且低血糖發生率更低，用藥依從性更好。