石菖蒲防治阿爾茨海默病的作用機制研究進展

周 悅 李 威 李海平

1.北華大學臨床醫學院，吉林吉林 132013；2.北華大學附屬醫院神經內科，吉林吉林 132001

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以癡呆為主要癥狀的多因素神經退行性疾病，是由于多個大腦區域的神經元死亡而導致認知障礙，造成患者的個人生活、社會交往和工作能力明顯改變。由于世界人口的持續增長及老齡化社會的日益加劇，這種悲劇性疾病正成為公共衛生專家關注的主要問題，已成為人類第五大死亡原因[1]。盡管對AD 的研究已經超過上百年，但臨床試驗的失敗已成為常態，已知的治療策略仍處于初級階段。即使美國食品藥物管理局于2021 年6 月加速批準了針對AD 的新藥阿杜卡努單抗用于臨床治療，但目前仍缺乏關于臨床效果和認知改善的數據，并且其安全性也令人擔憂[2]。同時，目前新的治療方法表明，對單一靶點起作用的藥物可能不足以治療多因素神經退行性疾病。祖國醫學因其標本兼治、多靶點、多層次、多途徑、毒副作用少的治療特點，得到了眾多醫者的認可。石菖蒲因具有化痰開竅、醒神益智的作用而逐漸被醫學界知曉[3]。本文梳理石菖蒲防治AD 的可能機制，以期為防治AD 提供理論依據。

1 基于凋亡與自噬保護神經元

細胞凋亡是一種嚴格調控的細胞程序性死亡事件，需要促凋亡胱天蛋白酶家族、抗凋亡Bcl-2 家族等的協同工作，進而促進組織發育和穩態維持[4]。歐陽恩鴻等[5]研究發現，石菖蒲揮發油的主要活性成分——β-細辛醚通過上調Bcl-2/Bax 的相對表達量，下調胱天蛋白酶家族的表達來發揮抗凋亡作用，提高神經細胞的生存率，改善β 淀粉樣蛋白誘導的認知障礙。此外，另一種有效的神經保護過程是自噬，可消除受損的細胞器和異常蛋白質聚集體，但過度的自噬激活會加速細胞死亡。β-細辛醚可增加AD 大鼠腦內與自噬水平呈正相關的蛋白，如微管相關蛋白輕鏈3Ⅰ/Ⅱ、膜突蛋白樣Bcl-2 作用蛋白1、PTEN 誘導激酶1和Parkin 蛋白的含量，減少與自噬水平呈負相關的蛋白P62 含量，從而增強自噬活性，促進選擇性自噬作用及有絲分裂吞噬，清除受損線粒體[6]。另有研究認為，石菖蒲通過抑制自噬，減少模型小鼠海馬區自噬小體的數量，最終實現認知改善[7]。綜上，石菖蒲可能的最終作用目標是促進靶向自噬、抑制異常過度自噬，力求有效清除受損的細胞器、淀粉樣前體蛋白、衰老蛋白-1 等物質，從而逆轉認知缺陷。另外，石菖蒲揮發油提取物亦可通過上調巢蛋白、微管相關蛋白、酪氨酸蛋白激酶B、腦源性神經營養因子和神經營養因子3 的表達，以促進細胞生長、分化，修復神經元損傷[8]。由此認為，石菖蒲的保護神經元作用可能與調節細胞凋亡和自噬活動、營養神經元等多條途徑有關。

2 改善神經元突觸重塑

突觸是神經元之間的特化區域，是大腦記憶存儲和信息傳遞的基本單位。突觸可塑性使突觸能夠根據神經活動改變其結構和功能，以便適應不同的環境，優化認知功能。可溶性β 淀粉樣蛋白低聚物和可溶性Tau 蛋白都具有很強的神經毒性，會減少突觸的數量和降低突觸可塑性，進而導致認知功能障礙[9]。突觸可塑性的維持得益于突觸相關蛋白、離子、神經遞質、受體等的物理化學變化。有研究指出，石菖蒲改變突觸后致密蛋白95、突觸前膜生長相關蛋白43、囊泡乙酰膽堿轉運蛋白和突觸素等突觸相關蛋白的表達來促進突觸的再生[10]。另外，β-細辛醚可上調N-甲基-D-天冬氨酸受體2B 亞基，使細胞內Ca2+增加，進而調節Wnt 通路，上調基因Arc/Arg3.1 和Wnt7a 蛋白的表達，最終促進神經遞質釋放、增加大鼠海馬神經元成熟樹突棘和突觸的數量，以此挽救鉛誘導的大鼠空間記憶功能受損[11]。然而，突觸前后神經元之間的黏附改變也是突觸可塑性的重要環節，因此石菖蒲是否對該環節有影響值得關注。

3 調控中樞膽堿能系統

神經元之間靠神經遞質溝通，乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）是腦組織中重要的神經遞質，主要功能是保持意識的清醒狀態，對記憶、學習、認知等高級智能活動意義重大。當AD 發病時，腦內乙酰轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）活性降低，而Ach 酯酶（acetylcholine esterase，AchE）活性增高，造成Ach的合成、釋放和儲存減少，進而引起以認知功能障礙為主的各種臨床表現[12]。因此，調節ChAT 及AchE 的活性，增加Ach 的含量可能成為治療AD 的切實靶點。趙健邦[13]實驗結果表明，石菖蒲水煎液、石菖蒲揮發油、β-細辛醚均能夠增加內源性神經生長因子（nerve growth factor，NGF）含量，一方面NGF 營養膽堿能神經元，另一方面NGF 促進膽堿能纖維數量的增加，提高AD 模型大鼠海馬ChAT 的活性，抑制過高的AchE 的活性，以此來修復中樞膽堿能損害，其他研究也得到相似結論[10，14]。因此，石菖蒲對膽堿能系統的作用目前得到認可，但其具體作用機制值得更深入研究。

4 抗氧化應激

大腦是人體耗氧量最高的器官，盡管其只占體重的2%～3%，卻消耗了機體基礎代謝的20%～25%，因此大腦極其容易受到氧化應激的損傷[15]。氧化應激是一種自由基的產生與消除之間的嚴重失衡，導致活性氧過度積累，神經元的脂類、蛋白質和核酸等重要成分被氧化，最后造成突觸和神經元功能異常[16-17]。目前，研究者們多關注于石菖蒲對超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶的影響。王博林等[18]證實了β-細辛醚能夠增加過氧化氫酶及超氧化物歧化酶水平，提高AD 模型大鼠的抗氧化能力，減少缺氧誘導因子-1α 積累，以此改善AD 大鼠模型的病理狀態和癥狀表現。也有報道顯示，石菖蒲水提取物亦能增加血清超氧化物歧化酶水平，并且同時降低血清脂質過氧化產物-丙二醛水平，從而改善癡呆癥狀小鼠的認知老化[19]。

5 抗神經炎癥

一些炎癥介質甚至在臨床癥狀出現之前的較長時間就已發生變化[20]。雖然適當的膠質細胞激活有益于預防AD 的發生，但其過度慢性激活則會引發異常炎癥反應，并且二者會形成正反饋環路，從而產生大量細胞因子、趨化因子和神經毒素，并且增加分泌酶β、分泌酶γ 以使β 淀粉樣蛋白的產生增加，同時也會觸發Tau 蛋白過度磷酸化，最終造成異常的神經病理學改變。α-細辛醚可阻止星形膠質細胞的激活，降低白細胞介素-1β 和白細胞介素-6 等促炎性細胞因子水平，改善APP/PS1 小鼠的行為學缺陷[21]。Zhong 等[22]研究提示，石菖蒲分離純化的新型多糖ATP50-3 可抑制脂多糖誘導的Toll 樣受體4 介導的MyD88/NF-κB、PI3K/Akt 通路，阻礙小膠質細胞的過度激活，減少各種促炎性細胞因子和趨化因子的產生。然而，大多數研究卻表明PI3K/Akt 通路的激活可抑制小膠質細胞激活、減輕神經炎癥[23]，所以需要更多的動物實驗探究該靶點的作用機制。此外，劉姚等[24]發現，石菖蒲亦可升高血清抗炎因子白細胞介素-10 水平。由此可見，作用于多種通路以抑制膠質細胞過度激活，協調促炎性細胞因子與抗炎因子水平是石菖蒲防治AD 的重要靶點之一。

6 改善腸道微生態系統

近年來，“微生物群-腸道-大腦軸”一直是重要研究的主題，其中微生物群是關鍵調節因子。AD 患者的腸道菌群最顯著的變化是抗感染細菌物種豐度減少，而促炎細菌物種豐度增加，誘發包括中樞神經系統在內的全身炎癥反應[25-26]。因此，恢復和重塑腸道微生態系統可能成為治療AD 的戰略突破。林路寧等[27]證實了石菖蒲水提物可通過調節維生素、氨基酸代謝相關的通路改善3xTg-AD 模型小鼠腸道微生物群組成和豐度，增加腸道微生物多樣性，最終減輕模型小鼠的學習和記憶缺陷。此外，以石菖蒲為主要成分的黃連解毒湯可降低擬桿菌門等促炎細菌的豐度，增加乳酸桿菌等抗炎細菌的豐度，從而調節模型小鼠腸道菌群，緩解模型小鼠的癥狀[28]。盡管如此，腸道微生物和AD 二者之間相互作用的一系列問題仍有待深入研究，并且針對石菖蒲對微生物群-腸道-大腦軸的影響及其作用機制仍然值得學者們進行再思考、再認識。

7 結論與展望

AD 是威脅老年人健康、產生依賴的主要原因，已成為社會關懷和全球健康的主要挑戰之一。同時，由于現有西藥的局限性，迫切需要尋找具有突破性的新療法。因此，臨床對中醫藥的興趣和接受度與日俱增。中藥石菖蒲的藥理作用及臨床用途廣泛[29]。近年來，石菖蒲被普遍用來醒神益智已被驗證，有望成為防治AD 的新藥物。如前所述，石菖蒲的抗AD 作用可能主要與保護神經元、改善神經元突觸重塑、調控中樞膽堿能系統、抗神經炎癥、抗氧化應激和改善腸道微生態系統等作用相關，并且石菖蒲是通過多種致病機制、不同靶點來改善這種多重因素綜合作用所致的結果。本文將為石菖蒲的進一步開發利用提供參考依據，為提高AD 治療的認知提供了更廣闊的思路。

然而石菖蒲的化學成分相當復雜，一直以來對石菖蒲的研究主要集中在揮發性成分上，對其非揮發性成分的關注較為有限。另外，其傳統的用法是水煎劑，揮發性成分會丟失，這對藥物質量產生的影響尚不清楚。因此，目前對石菖蒲藥理機制、非揮發性成分、藥代動力學特征的研究還不夠深入。同時石菖蒲也可能存在致癌、致畸和致突變等毒性，但目前尚缺乏大量的動物毒性試驗來探討石菖蒲的急、慢性毒性。因此，需要進一步設計更有意義的研究來探索石菖蒲的毒理學參數，并且在臨床應用中應把握好療效與毒副作用的平衡。盡管醫學界在AD 可能的致病因素和機制方面投入了大量的精力和金錢，但由于AD 是多因素、多環節及多途徑導致神經功能損害，仍然可能有重要環節尚未被揭示，且目前尚無理想的實驗動物模型能夠完全模擬AD 的病理過程。綜合考慮，無論是從物質基礎、發病機制還是臨床療效上，都需要跨學科的研究及多學科的合作，運用前沿的技術和手段，改進和解決目前研究中的許多不足。針對多種途徑、組合藥物的治療策略應將是未來AD 預防或姑息治療的關鍵。總而言之，尋求更為有效的技術和手段，仍然任重而道遠。