基于數據挖掘探討馮玲教授治療慢性心力衰竭用藥規律

李思明 程曉振 陳興娟 侯承志 吳怡茹 馮 玲

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院干部保健科，北京 100053

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多種病因導致心臟功能或結構異常，影響心室舒縮功能，是心血管疾病發展到晚期的一種復雜臨床綜合征[1-2]。臨床表現有液體潴留、疲乏、呼吸困難[3]，我國心力衰竭住院病死率為2.8%～4.1%[4-5]，所有類型心力衰竭患者5 年死亡率為53%[6]，嚴重危害患者健康及生存質量。在西藥規范治療基礎上，有部分CHF 患者癥狀不緩解，還有部分患者因長期服用西藥導致不良反應的發生，如長期應用洋地黃類藥物地高辛，一旦停藥，患者心功能出現惡化且臨床癥狀加重、運動耐量降低，又或者應用利尿劑，治療期間低血壓、低血鈉等現象較易出現[7]。馮玲教授長期致力于中醫藥治療心血管疾病的臨床與基礎研究，具有豐富的診療經驗，既往研究表明，在西藥治療基礎上加用中藥治療CHF 效果顯著，且安全性較高[8-9]。本研究運用中醫傳承計算平臺（V3.0），挖掘馮玲教授治療CHF 的有效驗案處方，探討馮玲教授辨證思路與遣方用藥規律，以供臨床診治CHF 提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2016 年1 月至2022 年1 月就診于中國中醫科學院廣安門醫院馮玲教授門診有效的CHF 驗案。本研究經中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準（2023-061-KY-01）。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準基于Framingham 的心力衰竭診斷標準[10]及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制訂；心功能分級診斷標準參照美國紐約心臟病協會標準制訂[11]；中醫診斷依照2002 版《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》[12]中關于心力衰竭的描述制訂，納入患者證型屬心肺氣虛、氣陰兩虧、心腎陽虛、氣虛血瘀、陽虛水泛、痰飲阻肺證。臨床表現為心慌氣短，重者不能平臥，面部及肢體水腫，乏力疲倦，面色蒼白無華，五心煩熱，自汗或盜汗，小便頻數，失眠多夢，口干舌燥，舌淡紅，苔薄白、少苔或無苔，脈細數無力、沉澀或結代。

1.3 療效判定標準

心功能評價標準根據2022 版《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》[12]中CHF 的心功能判斷標準：顯效為治療心力衰竭的基本控制或心功能提高2 級以上者；有效為心功能提高1 級，但不及2 級者；無效為心功能提高不足1 級者；惡化為心功能惡化1級或1 級以上。

1.4 納入標準

男女不限，年齡24～93 歲；符合上述中西醫CHF診斷標準；心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；臨床療效判定為顯效和有效病案的處方。

1.5 排除標準

妊娠及哺乳期婦女；合并嚴重肝腎功能異常，或患有惡性腫瘤；具有嚴重精神疾病，以及認知障礙導致不能配合治療；病歷資料、處方藥物記錄不全。

1.6 數據錄入與清洗

根據中醫傳承計算平臺（V3.0）模板，采用雙人錄入法，按照條目錄入信息。根據2020 版《中華人民共和國藥典》[13]，將藥物名稱統一規范化，如將“栝蔞”統一為“瓜蔞”。因藥物不同炮制而功效有差異者，如能在2020 版《中華人民共和國藥典》[13]中查到炮制名稱則予以保留，如甘草有“炙甘草”與“生甘草”之別；若不能在2020 版《中華人民共和國藥典》[13]中查到炮制名稱則予以替換，如“生黃芪”修改為“黃芪”。

1.7 統計學方法

利用中醫傳承計算平臺（V3.0）“統計分析”模塊分析藥物的四氣、五味、歸經、功效分布，“方劑分析”功能對處方用藥特點進行分析，挖掘高頻藥物及常用劑量，根據“關聯規則”分析常用藥對、藥組，使用K-means 處方聚類分析挖掘核心處方。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入有效處方1 151 首。

2.2 高頻藥物及常用劑量

對處方中藥物使用頻次進行統計分析，1 151 首處方中總計中藥225 味，根據使用頻次高低依次進行排序，用藥頻次排名前10 味的藥物名稱及其常用、最大、最小劑量見表1。

表1 排名前10 味藥物頻次及劑量分布

2.3 藥物四氣五味歸經分布

對藥物的四氣五味歸經進行統計分析，藥性主要以溫、寒性為主，其次為平性，見圖1；藥味以甘、辛味居多，其次為苦味，見圖2；歸經主要以脾、肺、心經為主，其次胃經，見圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經分布

2.4 藥物功效分布

對藥物的功效分布進行統計分析，可分為17 類，分別為理氣、補虛、利水滲濕、活血化瘀、化痰止咳平喘、清熱、解表、安神、消食、收澀、平肝息風、開竅、化濕、瀉下、止血、祛風濕、溫里。將使用頻次最高的10類功效進行整理。見圖4。

圖4 藥物功效分布

2.5 關聯規則分析

對藥物進行關聯規則分析，挖掘常用藥對。支持度表示藥對在所有處方中出現的頻次，置信度表示某個藥出現時，另一味藥物同時出現的概率。將支持度設為700 時，出現常用藥對18 對。見表2。

表2 關聯規則藥對分布

2.6 基于熵聚類的組方規律分析

將K 值設置為8，對1 151 首處方中225 味中藥通過迭代求解的聚類算法進行分析，根據馮玲教授的臨證經驗，最終將8 類具有臨床意義的聚類結果列出，見表3。通過K-means 聚類進行核心處方挖掘，藥物大多為健脾益氣寧心、行氣利水消腫、活血祛瘀止痛之品。方劑聚類分析圖（K-means 算法+聚類）見圖5。通過與馮玲教授溝通，最終確定馮玲教授治療CHF的核心方劑組成為黃芪、桑白皮、大腹皮、茯苓、豬苓、丹參、檀香、木香。

圖5 方劑聚類分析（K-means 算法+聚類）

表3 核心組合

3 討論

祖國醫學將CHF 歸屬于“心水”“喘證”“水腫”等范疇。馮玲教授認為CHF 病位在心，與三焦密切相關，言三焦者乃指“三焦氣化”。三焦與元氣的運行聯系密切，《難經》言：“三焦者，原氣之別使也，主通行三氣，經歷于五臟六腑。”三焦是流行人體之氣的主要通道，亦是津液代謝之通路，發揮著氣化的作用，與肺、脾、腎三臟關系密切[14]。若三焦氣化不利，一身之氣不得周流于全身，則元氣無法發揮其推動津液運行之作用，則會出現液體潴留。基于三焦氣化不利之機，馮玲教授指出對于CHF 患者的治療重點在于通補三焦。馮玲教授常用黃芪、大腹皮、茯苓等調節三焦的藥物。無論是藥物使用頻次還是最大用量，黃芪均遠高于其他藥物，黃芪對于三焦的調節作用是非常重要的[9]。

在藥對關聯規則分析中，常用的藥對為桑白皮→黃芪、大腹皮→黃芪、茯苓→黃芪、豬苓→黃芪、木香→黃芪。黃芪補氣升陽、利水消腫，補益脾、肺之氣，通補上中二焦，通利小便，促進水液代謝。現代研究證實，黃芪具有提高心肌收縮力的作用[15]。桑白皮瀉肺平喘，行水消腫，現代研究證實，其具有利尿作用[16]，與黃芪同入肺經，兩藥共用行利水消腫之功。大腹皮行氣寬中、行水消腫，與黃芪共入脾經，兩藥同用補氣行水，氣行則水行，加強利水消腫之功。茯苓滲濕利水，兼能補氣健脾，暢中焦氣機而水液得運，與黃芪同用，通補上、中焦助其氣化。現代研究證實，茯苓具有增加心肌收縮力、利尿的作用[17]。豬苓淡滲利濕，主治小便不利、水腫。現代研究證實，其具有利尿作用[18]，與黃芪同用補氣行水、利水消腫。木香行氣健脾，與黃芪同用，使補而不滯，滋而不膩，氣血得行，現在研究證實，其具有強心作用[19]。

對于CHF 患者馮玲教授堅持以“三焦”為核心論治，方中常可見到黃芪、桑白皮、大腹皮、茯苓、豬苓、木香等藥物。《本草新編》言：“黃芪，味甘，氣微溫……專補氣。入手太陰、足太陰、手少陰之經。”[20]黃芪攻專補益心脾肺之氣，主入上中二焦，心氣充沛則血行暢利；肺氣充盛則能輔心行血；脾氣充足，氣血生化有源，宗氣亦能泉源不竭。桑白皮瀉肺平喘，行水消腫，入肺經，主上焦。大腹皮散無形滯氣、利水消腫，專治皮膚腫脹。茯苓利水滲濕、補氣健脾，與大腹皮同入肺、脾經主中焦，與黃芪同用通補上、中焦助其氣化，脾氣充足則無水飲泛濫之患。《本草求真》言：“豬苓，入腎膀胱經，解熱除濕，行竅利水。”[21]現代藥理研究發現，茯苓可降低腦鈉肽水平，減輕心臟前后負荷，豬苓可保護腎臟，防止利尿引起的電解質紊亂[22-23]。木香氣香，尤善行氣，《本草求真》言其“下氣寬中，為三焦氣分要藥”[21]。《本草經解》言“黃芪微溫，秉天春升少陽之氣，稟天春生少陽之氣，入足少陽膽經、手少陽三焦經”[24]。黃芪、木香主入三焦，補氣行氣兼具，通補兼施助三焦氣化。黃芪、桑白皮、大腹皮、茯苓、豬苓、木香相須相使，通補三焦，助其氣化，宣上焦如霧之職，暢中焦如漚之功，啟下焦如瀆之能，三焦氣化則水道調暢，體現馮玲教授三焦同調思想。

馮玲教授從三焦論治CHF，緊扣氣虛血瘀水停核心病機，治以健脾益氣、活血祛瘀、利水消腫為法，宣上、暢中、啟下，通調三焦，靈活施治，臨床效果顯著。