基于“腦腸軸”理論探討腦腸肽、腸道菌群與缺血性中風的聯絡機制*

蘇 萍，祝美珍，孫詩杰，韋 亮

廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001

缺血性中風是導致成人致殘及死亡的主要原因之一，其病理機制較為復雜，涉及神經血管單元各組分的血腦屏障破壞、炎癥損傷、細胞凋亡等多個層面與過程?，F代醫學主要通過增進缺血區血液供應、抑制缺血區炎癥反應、減輕腦水腫、改善腦代謝、降低顱內壓、改善神經功能等措施治療該病。近年來多項研究發現，人體大腦和胃腸之間存在一條雙向調控環路，即腦-腸軸，此環路雙向調控人體中樞神經系統及胃腸道諸多功能，影響人體行為、記憶、情緒及消化道吸收和運動。中樞神經系統與胃腸道通過腦-腸軸互動關聯［1］，機體通過腦-腸軸雙向調節稱為腦腸互動［2］。在腦腸互動過程中，腦腸肽既分布于神經系統，又分布于消化系統，而腸道菌群可間接參與中樞神經系統的調控，與大腦有雙向通信功能［3］。腦腸肽、腸道菌群的變化與缺血性中風的發生發展密切相關?，F立足于中醫腦腸互動理論，以腸道菌群為切入點，腦腸肽為切入面探析缺血性中風與腦腸肽和腸道菌群相互作用的聯絡機制，以期為中醫藥防治缺血性中風提供新的思路和線索。

1 “腦腸軸”的中醫理論基礎

1.1 生理上密切聯系人體作為一個有機整體，腦腸互通是其整體觀念的重要體現?！澳X腸軸”的概念雖未在中醫典籍中明確提出，但其相關理論主要體現在臟腑論治和經絡學說中。腦為元神之府，居于人體巔頂，主宰五臟六腑，胃腸處于下腑，通過經絡貫通上下，說明腦也統帥胃腸的功能。正如《靈樞·始終》篇中所言：“病在上者，下取之?！倍缭诮鹪獣r期，張元素就提出了由腸腑論治中風的理論，并創制了以瀉下通腑，調暢中焦，上通腦腑，開竅醒神的三化湯，療效顯著［4］?！鹅`樞·平人絕谷》篇載，“神者，水谷之精氣也”，描述了“水谷精微”與“神”之間的化生、濡養作用?！秱摗け骊柮鞑∶}證并治》載：“陽明病……大便必硬，硬則譫語”“陽明病，譫語……胃中必有燥屎五六枚也”，說明陽明胃熱、大便秘結可引發譫語等神智異常疾病，間接說明了胃腸與腦生理相關［5］。經絡具有溝通內外、聯系臟腑的作用。手足三陽經的經氣流轉交匯于頭部，《靈樞·經脈》載“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……上出于柱骨之會上、下入缺盆，絡肺，下膈，屬大腸；其經別“入耳合于宗脈”，其經筋“上左角，絡頭，下右頷”。其支抵胃，屬小腸；其支者，以缺盆循頸上頰……至目內眥，斜絡于顴”?？梢姡竽c經、小腸經周流經氣，形成物質通路，與大腦進行上下能量信息交流，體現了二者的密切聯系［6］。

1.2 病理上相互影響生理上腦腸上下相通、互滋互用形成腦腸互動，病理上腦腸之間相互影響。臨床上，通腑瀉熱法是中風重要治則之一，腦-腸軸作為腦腸互動的樞紐，是腦病治腸和從腸調腦的重要橋梁［7］?！端貑枴ち澆叵笳撈份d：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生。”脾胃為中焦水谷之海，后天之本，化生精微物質充養腦髓。若脾胃運化失常，則腦神失養。說明陽明胃腸病的病變能誘發神志異常改變?！端貑枴り庩枒蟠笳撈份d：“六經為川，腸胃為海?！标柮鹘浂鄽舛嘌獮槿須庋獏R聚之經，要調節全身氣血可刺陽明，氣機通暢則五臟安定，血脈和利，精神乃居［8］。《傷寒論》載：“傷寒若吐、若下后，不解，不大便五六日，上至十余日，日晡所發潮熱，不惡寒，獨語如見鬼狀?！贝送?，《素問·厥論》提出“陽氣盛于上，則下氣重上而邪氣逆，逆則陽氣亂，陽氣亂則不知人也”。較早揭示了陽明腑實證會引起神志變化，為“從腸治腦”提供了依據。中風急性期痰熱腑實證胃腸實熱，胃腸道不通則腑氣不通，升降失常，濁氣不降，糟粕內結，清陽不升，“濁邪”上逆，隨血循經，上擾神竅，腦神失用，此可為陽明胃腸病易致中風者神志變化的病理機制。

2 缺血性中風后重要物質基礎“腦腸肽”

腦腸肽是既分布于胃腸道，又分布于中樞神經系統的小分子多肽，具有神經遞質和激素樣作用，可雙向調控腦腸互動各個環節。研究表明，其扮演細胞因子、生長因子等多種角色［9］，生理狀態下，腦腸良性互動，腦腸肽參與調節人體情緒，聯系認知及神經內分泌、腸神經系統（enteric nervous system，ENS）［10］，廣泛參與人體記憶、學習、睡眠、免疫及神經分化和發育等過程［11］，維持人體神經-內分泌網絡平衡。而中風后腦組織受損，腦腸肽水平激變，損傷人體胃腸道功能，出現如胃腸排空延遲甚則胃腸道出血癥狀，此時腦腸惡性互動，激變的腦腸肽水平及胃腸功能惡化可進一步加重神經功能損傷，因此腦腸肽為研究中風的重要物質基礎。目前發現的60多種腦腸肽中，胃泌素、胃動素、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、胃促生長素、神經降壓素、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和P 物質等為腦腸肽中的重要組成部分，此肽類物質能拮抗細胞凋亡的某些通路，從而發揮腦保護作用，可能通過增加毛細管通透性、誘導體內神經生長因子蛋白、清除氧自由基、發揮抗炎等作用，修復損傷神經。

2.1 GASGAS 又稱促胃液素，主要是由胃竇部G細胞、人胰島的D 細胞和十二指腸黏膜的細胞分泌的一種肽類激素。此外，在小腦、上丘腦和延髓的迷走神經背核也發現有胃泌素［12］。胃泌素通過血液循環作用于胃壁細胞，受到外源性和內源性等因素刺激，促進胃酸分泌，而胃腸黏膜增長，使平滑肌收縮，促進胃腸蠕動。唐明等［13］對腦梗死急性期胃腸功能障礙不同分組的大鼠血漿胃泌素、胃動素含量進行測定，發現梗死組大鼠胃動素、胃泌素較正常組升高，提示腦梗死大鼠出現了胃腸激素分泌紊亂。枳實組大鼠血漿胃泌素、胃動素含量低于腦梗死組和西咪替丁組，說明枳實能通過降低胃泌素、胃動素含量增強平滑肌收縮和持續時間，對腦梗死急性期胃腸動力及胃腸泌酸功能具有良好調節功能。安朋朋等［14］研究腦梗死急性期大鼠胃腸功能障礙發現，與西咪替丁、生理鹽水組相比，通竅活血湯能有效降低胃動素、胃泌素水平，減少因腦梗死后胃酸過度分泌及胃腸運動引起的胃腸功能障礙，對胃腸具有良好保護作用。

2.2 胃動素胃動素主要表達在十二指腸上皮中，胃竇及下部小腸黏膜中也有少量存在。此外胃動素也存在與大腦皮質、小腦和垂體等中樞神經組織中。研究發現［15］，腦梗死急性期后血漿胃動素水平升高可能為腦組織顱內壓升高導致丘腦下部植物神經功能紊亂，致使迷走神經興奮，胃腸道水腫，胃酸分泌過多；或是腦組織直接缺血缺氧損害，致使腦組織中產生的胃動素細胞功能失調，進而促使胃動素分泌增加。李學軍等［16］研究表明患者血漿胃動素水平在入院第1、7、14 天較正常組升高且呈逐步上升趨勢。劉建偉等［17］采用Elisa法檢測急性期腦梗死各組大鼠血清胃動素含量，研究發現，與模型組相比，電針組在術后1、3、7 天大鼠血清胃動素水平下降（P＜0.05）。說明電針足三里、內關穴可通過調節胃動素水平促進胃腸蠕動，改善大鼠胃動力不足，促進MCAO 大鼠腦神經缺損功能恢復。

2.3 CCK膽囊收縮素作為胃腸激素和神經肽廣泛分布于中樞及外周神經系統、消化系統等組織器官中，主要由十二指腸、空腸細胞分泌，對膽囊收縮和胰酶分泌具有促進作用［18］。研究發現CCK-8肽是腦組織內含量最為豐富的腦腸肽，對興奮性氨基酸神經毒性具有抑制作用，對神經元具有一定保護作用。楊世方等［19］為研究腦內注射CCK-8 對MCAO 大鼠局部腦缺血/再灌注損傷的拮抗作用，發現不同劑量CCK-8 均可縮小大鼠腦梗死體積，改善腦血流，減少NO 產生，減輕局部腦缺血損傷，從而達到腦保護作用。孫麗等［20］研究發現腦卒中后癡呆患者血漿CCK-8 水平高于未癡呆者，而腦卒中后非癡呆患者血漿CCK-8 水平與正常組相比無差異，說明腦卒中發生發展的整個生理病理過程均有CCK-8 參與，且與腦卒中后癡呆有密切聯系。

2.4 胃促生長素胃促生長素在胃腸道和中樞神經系統均有分布，作為腦腸肽中具有代表性的多肽之一，其具有促進胃酸分泌、提高食欲、促胃腸動力作用。啜佳然等［21］通過線栓法建立大腦中動脈閉塞大鼠模型，研究大鼠小腸動力及血清胃促生長素變化，發現大鼠腦缺血后24 h 小腸動力明顯下降，而血清胃促生長素水平高于對照組。說明在腦缺血早期機體以代償為主，血清胃促生長素水平上調可減輕腦損傷，而小腸動力下降，說明機體代償不能維持腸道正常運動。

2.5 神經降壓素神經降壓素是一種新肽，具有降低血管張力的作用且廣泛存在于中樞神經系統。此外，神經降壓素還存在于胃腸道、肝臟等外周系統，發揮著消化作用［22］。研究發現［23］，中樞神經降壓素在腦卒中發生時對血壓具有調節作用，外周神經降壓素能擴張血管，降低血壓。王向紅等［24］采用放射免疫法測定159 例腦血管患者血漿中神經降壓素含量發現，隨發病時間的延長，腦梗死患者血漿神經降壓素水平逐步降低。另外，血壓高低變化對腦梗死急性期神經降壓素變化無明顯影響。提示神經降壓素在腦梗死疾病的發生發展中具有重要作用。陳堅［25］研究證實，神經降壓素參與了腦梗死疾病的發生和發展，并且參加了腦組織損傷過程。另外，血漿中神經降壓素含量升高可發揮舒張血管的功能，有利于減輕腦梗死的病情發展。

2.6 血管活性腸肽VIP 是由28 個氨基酸組成小分子神經肽，又名舒血管腸肽，主要分布在中樞神經系統和外周神經系統。VIP 在中樞神經系統中可通過神經遞質方式興奮大腦皮質和脊髓神經細胞，調節神經血管，增加腦血流。研究發現，VIP具有上調血管內皮細胞生長因子及促進膠質細胞源性因子表達的作用［26-27］。趙朝華等［28］研究發現，對腦缺血大鼠側腦室內注射VIP，可減少大鼠腦梗死體積。楊杰等［26］對大鼠缺血側腦組織注射VIP 能增加缺血側邊緣血管內皮細胞生長，說明VIP具有促進腦缺血大鼠血管再生功能。

2.7 P 物質P 物質主要存在于人體大腦皮質區和下丘腦等中樞神經系統以及胃腸道神經系統內。通常情況下，P 物質除抗炎鎮痛、調節胃腸道作用外，還具有擴血管和增加腦血液循環作用［29］。研究發現。當神經細胞損傷時，腦組織中的P 物質合成和分泌隨之減少，并與其他神經肽類物質共同作用，導致代謝紊亂，加重神經細胞損傷程度。王慶鄉等［30］研究發現，與健康人群相比，急性腦梗死患者血清P 物質水平較低，且與急性腦梗死嚴重程度有關。提示P 物質可作為急性腦梗死有效的診斷及預后評估指標。李慧等［31］研究發現，治療前，腦梗死患者血漿P 物質含量低于正常人組。治療兩周后，血漿P 物質含量有所升高，但仍低于正常組。說明P 物質參與了腦梗死發生發展全過程，P 物質含量水平的升高有助于腦部血管的擴張和腦血流量恢復，對神經元功能恢復具有改善作用。

3 缺血性中風后“從腸治腦”的重要靶點腸道菌群

正常情況下，腸道中的腸道菌群處于動態平衡的穩態環境中，腸道菌群即可通過調節宿主的先天與后天免疫以及代謝活動，構成人體腸道的生物學屏障來維護宿主健康，同時也受到飲食、環境和遺傳疾病等多種因素影響。當機體長期受到諸多內部因素（致病菌、病毒感染）和外部因素（使用抗生素）而處于應激狀態時，會使腸道菌群的多樣性、豐富度發生異常變化，這種異常變化會打破腸道微生物穩態，削弱腸道屏障功能，并導致發生多種疾病并加重病情。腸道菌群失調可作為某一特定疾病發生的標志，而對腸道菌群的調控作用被認為是治療相關疾病的潛在重要靶點。越來越多研究聚焦于腸道菌群與中樞神經系統疾病如腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥、多發性硬化癥及自閉癥譜系障礙等［32］。近年來，隨著對腸道微生物的豐富性和多樣性的探索，相關動物實驗和臨床研究表明腸道微生物菌群不僅在腦-腸軸雙向應答中扮演重要角色，同時也以神經、內分泌、免疫、代謝等途徑為媒介廣泛參與調節宿主免疫及代謝等生理過程［33］，此外，還有一些胃腸激素和神經遞質均有參與［34-35］。腸道微生物群與腦腸軸共同形成人體的“第二腦”。在神經系統疾病的預防和治療方面發揮雙向調節作用［36］。

腸道微生物的動態失衡可通過介導炎癥及免疫反應增加缺血性中風的發病風險。腸道菌群細胞壁的主要成分為脂多糖和肽聚糖，在病理狀態下，腸道屏障平衡被打破會增加腸道通透性，加劇強效促炎作用的細菌內毒素脂多糖和肽聚糖進入血液循環系統，并黏附在血管壁上，從而導致內毒素血癥，同時，通過激活Toll 樣受體介導的免疫系統，增加血管壁炎癥狀態，進而導致動脈粥樣硬化，改變大腦生理活動［37］。此外，腸道菌群還可通過調控血糖、血脂、血壓等致病因素增加或降低腦卒中發生的風險。WESTERTERP 等［38］研究發現，小鼠載脂蛋白C1基因被敲除后，載脂蛋白C1表達使脂多糖誘導的動脈粥樣硬化病變面積增加60%，表明載脂蛋白C1 增加了脂多糖誘導的炎癥狀態，促進動脈粥樣硬化進展，說明腸道菌群失調會增加缺血性腦卒中的風險。此外，當腦卒中發生程度不同時，機體應激狀態不同，導致胃腸道運動紊亂，影響腸道菌群狀態及缺血性中風病程和預后。SINGH 等［39］研究發現，采用線栓法對小鼠大腦中動脈進行閉塞會導致小鼠腸道菌群失調及α 多樣性降低，而閉塞小鼠大腦中動脈遠端，則對小鼠腸道菌群影響較小，說明缺血性腦卒中程度不同對腸道菌群狀態影響不同。早期腸內營養治療可有效調節腸道菌群，進而保證機體能量供給，減少缺血性中風并發癥。孫明良等［40］研究發現補陽還五湯與瑞代合用能有效調節腸道菌群比例，進一步促進藥物吸收，改善腦缺血再灌注損傷中的炎癥損傷，調節機體免疫功能。付少麗等［41］研究發現大承氣湯聯合嗜酸乳桿菌可通過腦腸軸抑制重度顱腦損傷小鼠腸道致病菌過度繁殖，調節腸道菌群紊亂，改善腸道黏膜，疏通腸道，減輕腦組織神經細胞壞死、水腫、變性，進而修復損傷的腦組織。缺血性中風后，腦-腸軸雙向調節效應機制紊亂，腑氣不通，濁氣自生，“濁邪”上則病進，引起患者行為、意識障礙?！皾嵝啊毕聞t病退，因而“濁邪”是引起意識障礙的始動因素，而通下排濁法可改善腸道菌群及腸內環境，修復腸道菌群，具有排濁醒竅作用，是“從腸治腦”治療缺血性中風的重要原則，也是新的作用靶點。因此，關于腸道菌群與缺血性腦卒中發生發展過程值得深入研究，有望通過對腸道菌群的早期干預，實現對腦卒中的早期預防，并為防治缺血性腦卒中提供新思路。

4 總結與思考

腦腸軸作為大腦與胃腸道的重要通路，中醫認為腦與腸之間生理上息息相關，病理上互相影響，腦病及腸，腸病及腦，是中醫理論對腦腸軸的認識，是中醫學整體思維的創新與發展，也是中醫整體觀的體現。腦腸肽、腸道菌群與缺血性中風的發生發展過程密切聯系，但腦腸肽、腸道菌群與缺血性中風之間的作用機制仍需科學、系統的挖掘，盡可能得到更多循證醫學證據支持，為缺血性中風的預防及治療提供參考。