胰十二指腸切除術與保留十二指腸的胰頭切除術治療慢性胰腺炎胰頭病變的meta分析*

劉東方,王連敏,王 滔,蘇 琨,馬朝宇,吳 濤

(昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科四病區,昆明 650106)

慢性胰腺炎是多種原因所致胰腺實質和胰管的不可逆慢性炎癥損傷,其特征是反復發作的上腹部疼痛伴進行性胰腺內、外分泌功能減退及喪失,從而導致生活質量下降甚至預期壽命縮短,患者罹患胰腺癌的風險也將有所增加[1]。由于胰頭的炎性腫大,許多慢性胰腺炎患者需要手術治療局部并發癥,減輕頑固性腹痛,延緩疾病的發展,但不能逆轉病理過程。慢性胰腺炎合并膽管梗阻、十二指腸梗阻、假性動脈瘤、大血管侵犯、巨大胰腺假性囊腫、胰瘺和疑有惡變者,應盡早手術治療[2]。胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy,PD)中的Whipple術和保留幽門的胰十二指腸切除(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy,PPPD),以及保留十二指腸的胰頭切除術(duodenum-preserving pancreatic head resection,DPPHR)是慢性胰腺炎患者的重要手術治療選擇。傳統的PD作為一線治療方法已使用多年,但其并發癥發生率、致死率較高,且患者生活質量下降明顯[3-4]。由于PD為多器官切除術,會切除胰腺頭部、肝外膽管系統及十二指腸,而十二指腸、肝外膽管系統均不直接參與胰腺的炎癥過程,其缺失會導致胰腺內分泌和外分泌功能受損,有學者認為這是過度治療[5-8]。Beger術和Frey術是DPPHR中的主要技術,但哪種手術方式是治療慢性胰腺炎胰頭病變的最佳選擇仍存在爭議。為了進一步評估這些手術方法的優缺點,作者進行了meta分析,以期為臨床決策提供指導。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索1990年1月至2022年9月間發表的臨床對照試驗(地區及語言不限),檢索數據庫為PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、萬方、維普、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫。檢索關鍵詞包括:“chronic pancreatitis”“pancreatitis”“pancreaticoduodenectomy”“pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy”“Whipple procedure”“PD”“PPPD”“duodenum-preserving”“duodenum-preserving pancreaticoduodenectomy”“Beger procedure”“Frey procedure”“DPPHR”“pancreatic head resection”“慢性胰腺炎”“胰十二指腸切除術”“保留幽門的胰十二指腸切除術”“保留十二指腸的胰頭切除術”。

1.2 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取,如遇分歧則通過討論或由第3位研究者協助解決。對符合納入標準的文獻提取以下信息:(1)被納入文獻的作者與發表時間。(2)試驗組與對照組的樣本量及具體手術情況。(3)各項結局指標。最后雙方交叉核對。本研究方案已在PROSPERO登記,登記號為CRD42022329598。

1.3 納入與排除標準

1.3.1納入標準

(1)研究人群:診斷為慢性胰腺炎的患者。(2)試驗組施行DPPHR,對照組施行PD(PD包含Whipple術和PDDD),其中,將PD、Whipple術、PPPD分別作為檢索詞進行檢索,并將研究中提到的PD、Whipple術和PDDD均歸入對照組。(3)結局指標:疼痛的緩解、手術相關并發癥、術后新發外分泌功能不全、術后新發糖尿病等。(4)研究類型:所有的對照試驗,包括隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和非RCT。

1.3.2排除標準

動物實驗、病例報道、綜述、病例數少于5例的研究、研究對象未進行手術治療或經術后病理證實為非慢性胰腺炎患者的研究、重復發表的研究、文獻數據缺失或因無法獲取全文而未能提取相應數據的研究。

1.4 偏倚風險評價

采用Cochrane Handbook 6.0偏倚風險評估工具(RCT)和紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)工具(非RCT)進行質量評估。

1.5 統計學處理

采用Stata15.1軟件進行meta分析。二分類變量采用優勢比(odds ratio,OR)作為效應分析統計量;連續型數據采用均數差(mean differen,MD)作為效應分析統計量,各效應量均提供其95%CI。對納入文獻進行異質性檢驗,若P>0.1;I2<50%,提示無異質性,采取固定效應模型;反之則采取隨機效應模型,并分析可能的異質性來源。以P<0.05為差異有統計學意義。對包含大于10個原始研究的meta分析繪制漏斗圖[9],并用Egger與Begg檢驗漏斗圖的不對稱性。

2 結 果

2.1 檢索結果及文獻特征

初檢共獲得相關文獻1 347篇,其中311篇來源于PubMed,741篇來源于Embase,295篇來源于Cochrane。去除重復文獻914篇,剩余文獻通過題目和摘要內容進行初次篩選。排除沒有相關干預的文獻305篇,排除綜述、meta分析等219篇。初篩后確定390篇合格文獻,再次進行篩選。排除沒有相關干預的文獻142篇,排除不可獲取全文的文獻53篇,排除沒有目標結局指標或所需數據缺失的文獻178篇。經逐層篩選最終納入17項研究[10-26],其中包含5項RCT,3項前瞻性非RCT,9項回顧性研究;納入患者1 332例,DPPHR組700例,PD/PPPD組632例;10項研究比較了PD/PPPD與DPPHR,2項研究同時比較了PD/PPPD、Frey和Beger,見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 質量評估

納入的5項RCT均參考Cochrane Handbook6.0偏倚風險評估工具進行偏倚風險評估,見圖1、2。其他12項非RCT采用NOS進行質量評價,見表2。

圖1 偏倚風險圖

圖2 偏倚風險概述圖

表2 質量評價NOS結果

2.3 結果分析

2.3.1術后疼痛緩解

DPPHR組與PD組術后疼痛緩解率比較無明顯差異(P=0.198)[10-12,14,16-19,21,23,25-26]。亞組分析結果顯示,Frey組與PD組術后疼痛緩解率比較無明顯差異(P=0.711)[11,16,25-26];Beger組和PD組術后疼痛緩解率比較無明顯差異(P=0.652)[17,21,25],見表3。

表3 meta分析結果

2.3.2術后新發糖尿病

DPPHR組與PD組術后新發糖尿病發生率比較無明顯差異(P=0.054)[10-11,13,16-18,21-23,26]。亞組分析結果顯示,Frey組術后新發糖尿病發生率明顯低于PD組(P=0.005)[11,16,21];Beger組術后新發糖尿病發生率明顯低于PD組(P=0.005)[17,21],見表3。

2.3.3術后新發外分泌功能不全

DPPHR組術后新發外分泌功能不全發生率明顯低于PD組(P=0.001)[10-11,13,16,18-19,21-23,26]。亞組分析結果顯示,Frey組與PD組新發外分泌功能不全發生率比較無明顯差異(P=0.142)[11,16,21];Beger組與PD組新發外分泌功能不全發生率比較無明顯差異(P=0.595)[21],見表3。

2.3.4術后并發癥

DPPHR組與PD組術后并發癥發生率比較無明顯差異(P=0.068)[10-14,16-20,22-23,25-26]。亞組分析結果顯示,DPPHR組與PD組胰瘺發生率比較無明顯差異(P=0.788)[10-13,16-19,22-23,26];DPPHR組胃排空延遲發生率明顯低于PD組(P=0.001)[11,13,17-19,23,26];DPPHR組與PD組膽瘺發生率無明顯差異(P=0.083)[18,23,26],見表3。

2.3.5其他指標

與PD組比較,DPPHR組術中出血量更低[13,18-19,24],手術時間[11,13,16,18-19,23-24]和住院時間[13,16,18,24]更短,差異均有統計學意義(P<0.001),見表3。

2.4 發表偏倚

術后并發癥的Egger’s test=0.023,表明可能存在發表偏倚。剩余漏斗圖的Egger’s test和Begg’s test值均大于0.05,表明不存在明顯發表偏倚,見圖3。

A:術后疼痛緩解;B:術后新發糖尿病;C:術后新發外分泌功能不全;D:術后并發癥;E:胰瘺。圖3 發表偏倚檢驗漏斗圖

3 討 論

慢性胰腺炎的頑固性腹痛可通過某些有創干預措施來緩解,例如內鏡治療和手術治療。研究顯示[27-28],手術比內鏡治療更能長期緩解疼痛,這可能是因為手術治療不僅可以通過引流降低胰腺導管高壓,還能去除引起神經改變和疼痛的炎性組織[29-30]。目前,治療慢性胰腺炎的手術方式包括PD/PPPD和DPPHR(包含Beger和Frey等),其原理都在于切除腫大胰頭,解除周圍組織壓迫,改善患者癥狀。PD/PPPD是治療胰腺腫瘤、壺腹部腫瘤等的主要術式,可根治性切除病灶。但慢性胰腺炎為良性疾病,切除過多不參與胰腺炎癥反應的器官可能導致過度治療。DPPHR能盡量少地切除周圍組織,保留胃、十二指腸、膽管等,對患者術后生活質量的影響較小。DIENER等[13]認為,PD/PPPD和DPPHR均能有效減輕慢性胰腺炎患者的疼痛,但兩組間未觀察到慢性胰腺炎術后生活質量的差異,DPPHR相比于PD/PPPD不存在優勢。BEGER等[31]認為,前者的研究中不同手術方式間存在巨大的異質性,不同組間慢性胰腺炎嚴重程度的分布存在明顯不均勻性;手術后新發糖尿病和外分泌功能不全的數據并非測量術前、術后糖代謝狀態和外分泌功能障礙程度的結果;與慢性胰腺炎相關的再手術率存在相互矛盾的記錄。哪種手術方式是治療慢性胰腺炎的最佳選擇仍存在較大爭議。Beger術和Frey術是DPPHR中的2種主要手術技術,兩者不同之處在于Beger術為胰頭切除側與空腸袢行對端吻合術,而Frey術則需縱向切開胰管引流,做胰管空腸側-側吻合。有學者認為,Beger與PD相比,能完全緩解大多數患者的疼痛,但無法減少外分泌功能不全;Frey術能夠更好地保留患者胰腺外分泌功能,但在大多數情況下不能完全緩解疼痛[32]。有meta分析結果顯示,Beger術和Frey術兩者與PD相比均能改善生活質量和緩解疼痛,且效果相當[33]。因此,本研究納入了更多、更新的研究并分別進行亞組分析,以驗證和評估這兩種相互矛盾的結論。

在術后疼痛緩解率方面,本研究結果顯示,DPPHR組與PD組、Frey組與PD組、Beger組和PD組比較均無明顯差異,提示胰頭的炎癥性改變是慢性胰腺炎患者出現頑固性疼痛的重要原因,DPPHR與PD均包括胰頭切除,即使切除較少量的胰腺組織,也能達到有效緩解疼痛的目的。DPPHR能保留更多正常的胰腺組織,有利于胰腺功能的保存。本研究結果顯示,在新發糖尿病方面,DPPHR組與PD組無明顯差異,符合胰腺的解剖及生理特點,因為兩種手術方式均為切除胰頭病變,而含有B細胞的胰島主要分布在胰尾。MALFERTHEINER等[34]進行的研究表明,十二指腸在餐后胰腺多肽分泌和釋放的調節中起重要作用。DPPHR能更好地保留胰腺外分泌功能,這與本研究結果一致,DPPHR組術后新發外分泌功能不全發生率更低,這有利于促進患者術后消化功能的恢復及生活質量的改善。外科醫生尤為關注手術的安全性,SOHN等[35]報道手術致死率低于3%;一項單中心大樣本研究[36]報道DPPHR致死率為0.8%。本研究結果顯示,DPPHR組與PD組術后總并發癥發生率無明顯差異(P=0.068)。胰瘺是導致術后出現腹腔大出血等嚴重并發癥的重要危險因素,本研究結果顯示,DPPHR組與PD組胰瘺發生率比較無明顯差異(P=0.788);DPPHR組胃排空延遲發生率更低(P=0.001)。提示保留胃十二指腸通道連續能降低胃排空延遲的發生,而PD切除胃十二指腸、行消化道改道會損傷胃蠕動,導致十二指腸殘端缺血,影響胃竇肌的生理機制。此外,DPPHR組在術中出血量、手術時間、住院時間方面有明顯優勢。與PD組比較,DPPHR組術中出血量更低,手術時間和住院時間更短,不僅能減少因輸血、麻醉帶來的各類風險,使高齡或既往基礎疾病患者獲得更多的手術機會,降低治療費用,減輕患者經濟負擔,提高醫療資源利用率,對減少院內感染的發生也至關重要。

本研究仍存在一定局限性。納入的研究大多數為外國研究,納入人群多是由酒精引起的慢性胰腺炎患者,而我國慢性胰腺炎的主要病因與其并不相同,研究人群可能存在異質性;不同中心在外科醫生技術成熟度、手術經驗、手術技巧、手術偏好方面存在差異,可能影響手術的療效和安全性;疼痛等主觀指標來自患者的自我描述,個體之間對疼痛的體驗有較大差異,雖然采用了綜合疼痛評估工具,但仍可能存在不一致、不充分的地方,引起偏倚。未來仍需要更多高質量的臨床研究,尤其是符合我國實際的高質量臨床研究。

綜上所述,對于具有手術指征的慢性胰腺炎患者,DPPHR手術是安全有效的手術方式。DPPHR與PD/PPPD在疼痛緩解、術后新發糖尿病、術后并發癥方面無明顯差異;但DPPHR在術后新發外分泌不足、胃排空延遲、術中出血量、手術時間、住院時間方面具有一定優勢。DPPHR中的Beger術和Frey術在安全性和有效性方面無明顯差異,如何選擇應依據患者的具體情況(如是否合并胰管結石、胰管結石的位置等)。