伴與不伴泌尿系結石的原發性甲狀旁腺功能亢進癥的臨床特征分析

昌亮亮,王 杰,胡代星,蔣 立,唐 偉,羅生軍△

(1.重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科,重慶 400016;2.重慶醫科大學附屬第二醫院乳腺甲狀腺外科,重慶 400010)

泌尿系結石簡稱尿石癥或尿路結石,是泌尿外科常見疾病。既往研究顯示,中國成年人約1/17有泌尿系結石,男性的終生結石風險約為12%,女性約為6%[1]。原發性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)是一種相對常見的影響人體內鈣穩態的內分泌疾病,國內尚缺乏PHPT具體發病率相關流行病學數據,歐美國家普通人群中總體發病率為1/1 000～4/1 000[2]。甲狀旁腺腺瘤占PHPT的80%以上,而甲狀旁腺增生和腺癌較為罕見[3]。此外,該疾病目前已成為第三大內分泌系統疾病,是慢性高鈣血癥的主要原因,對骨骼、心血管和腎臟多個系統功能有長期影響。PHPT常引起甲狀旁腺激素(PTH)水平升高,導致鈣磷代謝異常,從而引起高尿鈣,高尿鈣與尿石癥風險增加密切相關。既往研究發現,泌尿系結石患者中PHPT的患病率為2%～8%,相比之下,PHPT患者7%～50%合并泌尿系結石[4-6]。然而,PHPT與泌尿系結石之間的精確關系仍然不清楚。本研究回顧性分析經手術病理證實的PHPT患者的臨床資料,探討PHPT伴或不伴泌尿系結石的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011-2020年在重慶醫科大學附屬第一醫院治療的99例PHPT患者為研究對象。納入標準:(1)臨床診斷為PHPT;(2)行甲狀旁腺切除術,并有手術病理結果支持。排除標準:(1)臨床資料不完整;(2)繼發性甲狀旁腺功能亢進;(3)嚴重心腦血管疾病不能耐受手術;(4)拒絕手術治療。所有患者經明確診斷后行甲狀旁腺切除術,術后經病理結果證實,并進行術后隨訪。所有患者均被告知病情,本研究獲得重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準(2022-K255)。

1.2 方法

回顧性分析PHPT患者的首診原因及臨床特點,根據患者既往是否有結石病史及入院結石評估分為PHPT結石組(62例)及PHPT無結石組(37例)。收集患者病理結果、年齡、BMI、術前全段PTH、血清鈣、血清磷、血清堿性磷酸酶、24 h尿鈣等指標,甲狀旁腺切除術后復查血清PTH及血清鈣。血清標本采用標準自動化實驗室方法進行分析。對PHPT結石組患者進行門診及電話隨訪,共47例獲得隨訪資料,隨訪截止時間為2022年3月30日。根據患者是否有結石復發分為結石復發組(11例)與結石未復發組(36例),并收集所有研究對象的臨床資料。復發的結石活動定義為在任何后續放射學檢查中觀察到的新發泌尿系結石。高尿鈣癥被定義為正常飲食下男性>7.5 mmol(300 mg)/24 h,女性>6.25 mmol(250 mg)/24 h。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 首診原因及臨床表現

99例患者中20例因血清鈣、血清PTH檢查結果異常而入院,26例以首次或反復發作的尿路結石入院評估甲狀旁腺情況,24例因彩超檢查發現甲狀旁腺占位入院,11例由于口干、多飲、乏力、視物模糊、腹痛等泌尿系統外表現入院,12例因骨痛、骨折術后入院,6例從內分泌內科轉入。

2.2 病理特點

兩組甲狀旁腺增生及甲狀旁腺腺瘤所占的比例比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組病理特點比較[n(%)]

2.3 人口統計學和臨床指標比較

PHPT結石組患者血清鈣、PTH、24 h尿鈣水平及高尿鈣比例明顯高于PHPT無結石組,血清磷水平明顯低于PHPT無結石組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。二元logistic回歸分析顯示,24 h尿鈣和血清磷是PHPT患者形成結石的影響因素(P<0.05),見表3。

表2 人口統計學和臨床變量特點

表3 二元logistic回歸分析PHPT伴泌尿系結石的影響因素

2.4 手術前后生化指標比較

99例患者經過甲狀旁腺切除術治療后血清PTH、血清鈣水平均降至正常水平,比較差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 99例PHPT患者手術前后生化指標比較

2.5 結石成分分析

PHPT結石組患者中因泌尿系結石既往行結石手術治療36例,在重慶醫科大學附屬第一醫院有結石手術史并獲得手術后結石成分分析25例,其中單純草酸鈣結石4例(16%),單純磷酸鈣結石1例(4%),草酸和磷酸鈣混合型結石18例(72%),無水尿酸和草酸鈣混合型結石2例(8%),所有結石成分中含鈣結石高達100%。

2.6 術后隨訪

甲狀旁腺切除術后結石患者隨訪結果為47例患者中有11例復發(23.4%),36例患者無結石復發(76.6%)。結石復發患者年齡明顯低于結石未復發組(P=0.003),其余臨床資料無明顯差異(P>0.05),見表5。

表5 結石復發組與結石未復發組臨床特點

3 討 論

PHPT患者在臨床上最常見的表現是腎結石及骨骼系統功能障礙[7]。本研究發現,PHPT患者臨床表現各異,除因常規檢查發現血清鈣、血清PTH結果異常但無明顯臨床癥狀的患者之外,以泌尿系結石為主要表現的患者比例最高,同時患者也可表現為骨痛、骨折、骨關節畸形等骨骼系統癥狀,口干、多飲、乏力、視物模糊、腹痛等。由此可見,PHPT是一種能導致全身多器官內分泌代謝紊亂的疾病,因其發病的隱匿性和多樣性使其在發病初期容易被漏診和誤診。本研究獲得的病理結果中增生20例(20.2%),腺瘤79例(79.8%),無甲狀旁腺腺癌患者。這與文獻報道結果相似,增生型國內文獻報道占8%～18%,國外文獻報道占10%～15%;腺瘤型國內文獻報道占78%～92%,國外文獻報道占80%～85%[8]。但研究結果顯示甲狀旁腺病理類型比例在伴或不伴泌尿系結石中無明顯差異,提示尚不能通過臨床表現去判斷其病理類型。

本研究發現,PHPT患者尿路結石的發生率為62.6%,與非結石患者相比,結石患者存在更高的PTH、血清鈣、24 h尿鈣水平,更低的血清磷水平,這與相關臨床研究結果相似[5,9-10]。這是由于PHPT患者甲狀旁腺腺體自身發生病變長期分泌過量PTH,使骨質脫鈣、鈣在遠端腎小管的重吸收增加,對無機磷重吸收減少,并刺激腎臟增加25-維生素D產生,進而增加腸道對鈣的重吸收,引起高鈣低磷血癥。對泌尿系統而言,當血鈣濃度超過腎小管重吸收的閾值時,可能會出現腎實質鈣鹽沉著導致高鈣尿癥,逐漸發展可能會出現反復尿路結石。此外,筆者發現較高的24 h尿鈣及較低的血清磷水平可能是PHPT患者形成結石的影響因素。因此,這些臨床觀察指標強調了甲狀旁腺疾病對泌尿系結石患者的潛在影響。

結石的成分和形態分析通常有助于病因診斷,本研究一共獲得了25份結石成分分析結果,所有結石均為含鈣結石,其中含有草酸鈣結石的患者占96%,含有磷酸鈣結石的患者占76%。草酸鈣結石是最常見的泌尿系結石類型,超過79%的泌尿系結石由鈣鹽(草酸鈣或磷酸鈣)組成[11]。有相關研究表明,當結石核心中磷酸鈣含量較高時更容易復發,其可能為甲狀旁腺功能亢進引起的結石[5,12]。此外,BOUZIDI等[13]研究發現,與非PHPT或特發性高尿鈣癥患者相比,PHPT患者更易發生磷酸鈣結石,其發生率是非PHPT患者的7倍,是特發性高鈣尿癥患者的3倍。因此,對于結石成分分析結果顯示含有磷酸鈣結石時,應該重視結石病因篩查。

泌尿系結石是由人體代謝產物組成,現已有眾多研究證明泌尿系結石與代謝性因素關系密切。一項流行病學研究[14]發現,代謝異常在腎結石患者中占有很大比例,其中以低枸櫞酸尿癥(60%)、高尿鈣癥(40.8%)、高草酸尿癥(24.2%)、高尿酸尿癥(16.5%)、高尿酸血癥(13.5%)常見。在草酸鈣結石患者中高鈣尿癥是最常見的代謝紊亂,占30%～60%,因此高鈣尿癥被認為是結石的致病因素之一[5]。根據歐洲泌尿外科協會(EAU)和加拿大泌尿外科協會(CUA)腎結石指南[15-16],針對不斷形成新結石的高危患者,建議進行深入的代謝評估、結石成分分析和基于結石成分的特定預防措施,以指導結石復發的預防。參照美國內分泌外科學會相關指南[17],針對PHPT這一代謝性疾病,對于有癥狀或并發癥的PHPT患者,在無手術禁忌情況下均應首選甲狀旁腺切除術。既往研究[18-19]表明,甲狀旁腺切除術是治療原發性疾病的有效方法,可以長期降低腎結石復發的風險。手術治療可以為患者帶來諸多益處,包括減輕高鈣血癥相關臨床癥狀、改善患者腎功能,此外還可以帶來骨骼系統、心血管系統、消化系統、神經系統等諸多方面的潛在獲益[20]。

尿路結石的徹底治療比較困難,普通人群體內結石經治療清除后5～10年復發率可達50%,10年以上復發率可達75%[21-22]。相關文獻報道,PHPT合并結石患者在甲狀旁腺切除術后結石的復發率為0～30%[23]。本研究顯示,術后血清鈣及PTH已經恢復正常,結石復發率為23.4%,這與普通結石復發率相比明顯降低。說明針對PHPT伴結石的患者,手術是治療PHPT的有效方法,同時也能一定程度的消除泌尿系結石形成的條件。有學者[23-24]通過回顧性分析被診斷為PHPT的尿路結石患者,發現近25%接受甲狀旁腺切除術的PHPT患者盡管術后生化指標恢復正常,但仍有復發性腎結石,這與本研究結果相似。既往有研究試圖解釋甲狀旁腺切除術成功后腎結石風險持續增加的原因,一種假說是持續性高尿鈣[25],盡管手術后血清鈣、離子鈣和磷水平恢復正常,但尿鈣水平持續升高。另一種可能是甲狀旁腺切除術后存在其他尿液代謝紊亂,如尿量較少、高尿pH、低尿檸檬酸、高尿磷、高尿草酸鹽和高尿鈉可能持續存在[9],從而導致結石復發。因此,長期的特發性尿液代謝紊亂可能是甲狀旁腺功能亢進癥術后導致結石復發的原因。此外,本研究結果顯示,結石復發患者相比未復發患者更年輕。在一些研究中,曾發現年齡、男性、高BMI被認為是PHPT患者結石復發的危險因素[23]。但在本研究中未發現性別和BMI與結石復發存在相關性。因此,對于較年輕的PHPT伴結石患者,可能需要密切監測甲狀旁腺切除術成功后結石復發的情況。當然,泌尿系結石作為一種全身系統性疾病,至少與大量潛在危險因素是相關的,本研究也證明:尿鈣升高是泌尿系結石形成的一個促成因素,但并不是PHPT患者發生尿路結石的唯一機制[10]。

本研究的局限性在于為單中心、小樣本回顧性研究,并非所有患者都能獲得完整的臨床指標,尤其是實驗室檢查結果,限制了在臨床數據分析中可納入的患者數量,有待于進一步展開大數據臨床研究。

綜上所述,血清PTH、血清鈣、尿鈣水平升高可增加PHPT患者泌尿系結石形成風險,甲狀旁腺切除術有助于降低PHPT患者的結石復發率。