不同劑量胰島素滴鼻對老年食管癌根治術患者術后譫妄的影響*

施 琴,黃青青,林 露,劉 敏,曾鏡錚,鞏 固△

(1.川北醫學院麻醉學系,四川南充 637000;2.中國人民解放軍西部戰區總醫院麻醉科,成都 610083)

術后譫妄(postoperative delirium,POD)是老年人常見的術后并發癥,被定義為一種以記憶力、意識和認知波動性障礙為特征的急性神經精神疾病[1],其在食管癌術后發生率可高達48.4%[2]。有研究表明,患者發生譫妄后會導致短期死亡率增高,住院時間延長,遠期癡呆風險增高10倍[3-4],因此預防POD的發生具有重大社會意義。研究發現,大腦神經元上存在有胰島素受體(insulin receptor,IR),該受體可參與人類海馬的學習記憶活動[5]。胰島素經鼻給予后可繞過血腦屏障,通過鼻腔嗅神經直接傳輸到中樞腦脊液循環系統,增加腦內胰島素水平[6],從而激活神經元細胞膜IR,改善記憶、認知功能。本課題組前期的研究[7]已經表明術前鼻內重復給予胰島素可以降低老年患者POD的發生率,然而目前還未有不同劑量胰島素對POD影響及副作用的研究。本研究旨在探討不同劑量胰島素鼻內重復給藥對老年食管癌根治術患者POD的影響及潛在副作用,為臨床廣泛應用經鼻給予胰島素預防POD尋求合適劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇西部戰區總醫院2021年11月至2022年6月擇期行食管癌根治術的老年患者100例。按照隨機數字表法將患者分為4組:C組、I1組、I2組和I3組,每組25例。納入標準:年齡≥60歲;美國麻醉醫師協會(ASA)分級 Ⅰ～Ⅲ級;BMI≤28 kg/m2;擬于全身麻醉下行食管癌根治術;簽署知情同意書。排除標準:經鼻給藥禁忌的患者(如鼻腔有缺損或者病變);有高血壓、糖尿病史;有胰島素過敏史;有酗酒史;術前無法溝通(昏迷、深度癡呆或語言障礙、嚴重的視覺和聽覺障礙);簡易智力狀況量表(mini-mental state examination,MMSE)評分過低[文盲<17分,小學程度<20分,中學程度(包括中專)<24分];嚴重心、肝、腎功能疾病;神經系統疾病或精神疾病病史。退出標準:試驗期間經鼻以外的途徑使用了胰島素;術后3 d內再次進行手術;發生不可預料的不良事件(如藥物過敏、麻醉和手術意外等);患者失訪。本研究已通過西部戰區總醫院倫理委員會審核(倫理批件號:2019ky64),且所有受試者均已簽署知情同意書。

1.2 分組與處理方法

C組:受試者于術前2 d開始使用一次性鼻腔給藥霧化裝置(無錫耐思生命科技股份有限公司)經鼻給予生理鹽水,每次0.5 mL(給藥方式:給藥時囑患者仰臥,頭后仰,使鼻孔朝上,雙側鼻孔給藥劑量一致,給藥后輕捏兩側鼻翼2～3次,使藥液充分吸收),每天2次,給藥時間為9:00和19:00,手術當天麻醉前10 min給予最后1次,共5次。I1組:受試者于術前2 d開始使用相同類型的鼻腔霧化裝置經鼻給予速效胰島素(萬邦,江蘇)20 U (0.5 mL)/次,給藥方式、時間及次數同C組。I2組:受試者于術前2 d開始使用相同類型的鼻腔霧化裝置經鼻給予速效胰島素30 U (0.75 mL)/次,給藥方式、時間及次數同C組。I3組:受試者于術前2 d開始使用相同類型的鼻腔霧化裝置經鼻給予速效胰島素40 U (1 mL)/次,給藥方式、時間及次數同C組。

所有受試者在首次給予試驗藥物前1 d進食早飯前,佩戴實時持續葡萄糖監測系統(CGMS,深圳硅基傳感科技)進行血糖連續監測。監測時間為給予首劑試驗藥物前1 d至術畢,共計4 d。

1.3 麻醉方法

入手術室后,局部麻醉下行橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓并行血氣分析,常規監測心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)、二氧化碳分壓(PetCO2)和腦電雙頻指數(BIS),開放外周靜脈。以舒芬太尼0.4 μg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg,順式阿曲庫銨0.2 mg/kg進行全身麻醉誘導后氣管插管,調節麻醉機呼吸參數:FiO270%,VT 6～8 mL/kg,RR 12～15次/min,I∶E 1∶2,PetCO2控制在35～45 mmHg,行右側頸內靜脈穿刺置管。4組受試者術中均行靜-吸復合麻醉:靜脈泵注瑞芬太尼0.2～0.4 μg·kg-1min-1,丙泊酚4～8 mg·kg-1h-1,輔以適當濃度的七氟烷,維持BIS值40～60,間斷追加順式阿曲庫銨。必要時術中給予血管活性藥物穩定血壓、心率,并在體溫監測下合理應用加溫毯保暖。4組患者術后均使用一次性鎮痛泵,配方:舒芬太尼2 μg/kg+酒石酸布托啡諾注射液5 mg+托烷司瓊10 mg,總量100 mL,2 mL/h。術畢將受試者送至麻醉后恢復室 (PACU),待受試者Steward蘇醒評分達6分后送回病房。

1.4 觀察指標與評估方式

1.4.1一般資料

記錄受試者年齡、性別、體重指數、文化程度、手術時間、術前血紅蛋白水平、術中出血量和術中輸液輸血量、尿量等。

1.4.2主要指標

4組受試者術后3 d內POD總發生率:術后1～3 d(9:00和19:00)對受試者進行譫妄評估。首先采用Richmond躁動鎮靜量表(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS)對受試者的鎮靜/躁動水平進行評估。如果RASS評分為-4分或-5分,終止POD評估并將患者定義為昏迷狀態;如果RASS評分高于-4分(-3～5分),則轉用ICU意識模糊評估量表(Confusion Assessment Method of the Intensive Care Unit,CAM-ICU)評估POD,評估內容包括:(1)意識狀態急性改變或波動;(2)注意力障礙;(3)意識水平改變;(4)思維混亂。同時存在(1)、(2),且符合(3)或(4)任意1項,均可診斷為POD[8]。請同一醫生在首次給藥前采用MMSE量表進行篩查;術后1、2、3 d采用RASS量表及CAM-ICU量表進行譫妄評分。

CGMS血糖變異相關指標:給予首劑試驗藥物前1 d至術畢的平均葡萄糖(MBG)水平,標準差(SD),平均血糖波動幅度(MAGE),血糖變異系數(CV),葡萄糖≤2.8 mmol/L的時間百分率(%)[9];發生低血糖的總例數(同一受試者發生幾次就記為幾例),其中低血糖的診斷標準為典型低血糖癥狀+血清葡萄糖水平≤2.8 mmol/L。

給藥后鼻腔刺激癥狀發生率:給藥2 d后進行鼻部癥狀總評分(total nasal symptom score,TNSS),評估內容包括鼻塞、流涕、鼻癢和噴嚏,0分=無癥狀,1分=輕度癥狀,2分=中度癥狀,3分=重度癥狀,總分12分,分值越高鼻腔刺激癥狀越重。同時按照“皮膚黏膜刺激反應評分標準”觀察受試者鼻內外的可視范圍內有無水腫、紅斑、潰瘍等現象,0～0.49分為無刺激,0.5～2.99分為輕度刺激,3.0～5.99分為中度刺激,6.0～8.0分為重度刺激[10]。

1.5 樣本量計算

文獻回顧[2,7]老年食管癌根治術患者POD發生率可達48.4%,經鼻給予20 U胰島素后POD發生率為13.5%,假設經鼻給予30 U胰島素后POD發生率為10%,經鼻給予40 U胰島素后POD發生率為9%,α為0.05,效能1-β為0.9,w為0.407,所需的樣本總量為86例。考慮到16%的脫落率,按照4組受試者樣本量1∶1∶1∶1分配,本研究設定每組研究例數為25例。

1.6 統計學處理

2 結 果

100例受試者中,共有6例為脫落數據:其中C組中有1例因術后胸腔內出血再次手術退出;I1組中有2例因靜脈滴注胰島素而退出;I2組中有2例因拒絕術后隨訪、配合度差而退出;I3組中有1例因靜脈滴注胰島素而退出。最終有94例納入統計分析。

2.1 一般資料

4組受試者的年齡、性別、BMI、文化程度、手術時間、ASA分級、術前血紅蛋白水平、術中輸血量和術中出血量比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 4組受試者一般資料的比較

2.2 4組受試者術后3 d內POD發生率比較

C組術后發生POD 10例(41.67%),I1組術后發生4例(17.39%),I2組術后發生1例(4.34%),I3組術后發生1例(4.17%),與C組相比,I1組、I2組與I3組術后3 d內POD發生率明顯降低(P<0.05);與I1組相比,I2組、I3組術后3 d內POD發生率明顯降低(P<0.05);I2組與I3組術后3 d內POD總發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 CGMS血糖變異相關指標

與C組相比,I1組、I2組給藥后MBG、SD、MAGE、CV、低血糖發生總次數均差異無統計學意義(P>0.05);與C組、I1組、I2組相比,I3組給藥后MBG降低;SD、MAGE、CV與低血糖發生總次數明顯增加(P<0.05),見表2。

表2 血糖變異相關指標

2.4 給藥后鼻腔刺激癥狀發生率

C組、I1組、I2組、I3組TNSS得分分別為(0.96±0.55)、(1.00±0.52)、(1.09±0.60)、(2.04±0.81)分。與C組相比,I1組、I2組TNSS得分基本接近(P>0.05);與C組、I1組、I2組相比,I3組給藥后TNSS得分明顯增加(P<0.05)。4組所有受試者口、鼻部可視范圍內均未見水腫、流血、潰瘍等現象,評分均為0分,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

在POD眾多的危險因素中,年齡是獨立于手術、麻醉之外導致POD發生的不可逆的危險因素,因此接受食管癌根治術等創傷大且預估時間長的手術后,老年患者更容易發生POD[4,11]。探索除年齡等不可更改的危險因素外其他可降低POD發生率的干預因素,具有重要臨床意義。中樞神經系統胰島素信號傳導中斷[12-13]在POD的病理發展中起重要作用:中樞IR激活減少,導致神經元能量代謝受損;Tau蛋白磷酸化增加;神經元纏結變性、損傷與功能障礙,從而導致POD的發生。糾正大腦胰島素缺乏的最有希望的方法之一是鼻內給藥[6,14-15]:經嗅神經軸漿運輸可繞過血腦屏障,激活大腦皮層、海馬等區域的IR,從而改善大腦認知與記憶功能,具有方便、無創、全身反應輕等優點,鼻內應用胰島素預防老年患者POD具有可行性。

本課題組前期研究[7,16]已表明術前鼻內重復給予20 U胰島素可降低老年患者POD的發生率。根據臨床其他類型患者(阿爾茨海默病和輕度認知缺陷患者等)的研究[17-18]與本課題組前期試驗,本研究設置了20、30、40 U 3個胰島素梯度,進一步深入研究不同劑量胰島素對POD的影響。本研究結果與前期研究結果一致,與對照組相比,胰島素組患者POD發生發生率明顯降低。原因可能是胰島素經軸漿運輸直接入腦,激活神經元表面IR,通過中樞抗炎、增加腦血流量、激活Akt激酶而降低Tau蛋白磷酸化、減少缺氧自由基反應等方式產生腦保護作用[19-21]。同時,KULLMANN等[22]發現增加中樞神經通路的胰島素對人類認知有有益影響,并認可了胰島素在治療認知障礙中的潛在作用。鼻內給予胰島素用于POD預防,每次30 U是一個較適宜的劑量:30 U胰島素組的受試者POD發生率明顯低于20 U組,與40 U組發生率持平,可能與中樞神經元上IR受體的飽和性有關;但30 U組鼻腔刺激反應與低血糖發生率均低于I3組(40 U),血糖變異小,平均血糖更穩定,可能原因為隨著劑量增加,鼻黏膜毛細血管吸收入血的胰島素分子增加,全身反應(如低血糖)增加。且要注意鼻內施用高劑量胰島素導致中樞胰島素抵抗的可能性,國外研究[23]發現阿爾茨海默病患者長期(2～4個月)應用40 U的地特胰島素會誘發慢性腦高胰島素血癥,導致中樞胰島素抵抗,反而不利于記憶與認知功能的改善。高劑量胰島素導致中樞胰島素抵抗、神經表面受體飽和等因素可能是40 U組的POD發生率沒有進一步降低的原因;但本研究僅在短期內應用普通胰島素,受試人種也有差別,因此該劑量是否導致中樞胰島素抵抗還需深入研究與討論。

本研究有一些局限性:(1)沒有收集譫妄的亞型、譫妄持續時間的數據;(2)沒有研究不同類型的胰島素對POD的作用是否與普通胰島素一致。

綜上所述,經鼻重復給予胰島素可明顯降低老年食管癌根治術患者早期POD的發病率,每次30 U可作為一個參考劑量應用于臨床。