艾司氯胺酮對(duì)胸腔鏡肺葉切除術(shù)后疼痛及炎癥應(yīng)激的影響*

周瓏艷,劉詠春,盧錫華,李長(zhǎng)生

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科,鄭州 450008)

肺癌是全球癌癥相關(guān)性死亡的主要原因,約占所有癌癥死亡人數(shù)的20%[1],手術(shù)切除是早期肺癌患者首選的治療方法[2]。然而,手術(shù)切口創(chuàng)傷、胸膜牽拉及留置胸腔引流管等原因常常使患者產(chǎn)生劇烈且持續(xù)的術(shù)后疼痛[3-4]。部分患者會(huì)因恐懼疼痛而無(wú)法進(jìn)行有效的咳嗽、排痰,從而不利于肺功能的早期恢復(fù)。此外,研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后急性疼痛與術(shù)后慢性疼痛(chronic postsurgical pain,CPSP)的發(fā)生密切相關(guān)[5],而胸腔鏡手術(shù)患者CPSP的發(fā)生率可高達(dá)20%～47%[6-9]。因此,如何完善術(shù)后鎮(zhèn)痛是值得麻醉醫(yī)生重點(diǎn)研究的問(wèn)題。由于目前常用的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物容易引起術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng),因此,聯(lián)合作用于疼痛傳導(dǎo)通路不同靶點(diǎn)的鎮(zhèn)痛藥物或方法,減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物劑量,減輕不良反應(yīng)的多模式鎮(zhèn)痛和低阿片化理念正在被廣泛提倡。新型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體,對(duì)NMDA受體具有更強(qiáng)的親和力和選擇性,其通過(guò)非特異性抑制中腦和丘腦痛覺(jué)傳遞及阻斷脊髓NMDA受體的鎮(zhèn)痛機(jī)制,正逐漸成為術(shù)后疼痛管理的研究熱點(diǎn)[10-11]。基于此,本研究擬探討艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼對(duì)胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛及炎癥應(yīng)激的影響,為圍術(shù)期藥物應(yīng)用及優(yōu)化胸腔鏡肺葉切除術(shù)后鎮(zhèn)痛管理方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲得鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào):2021-KY-0202)并與患者及家屬簽署知情同意書(shū);采用PASS15.0軟件進(jìn)行樣本量計(jì)算,取α=0.05,β=0.2,參考文獻(xiàn)[12]的方法及臨床預(yù)試驗(yàn)觀察本研究需要58例,考慮可能存在10%(約6例)的失訪率,最終擬錄入64例患者。

納入2021年8月至2022年5月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院全身麻醉下行胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者 64 例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為舒芬太尼組(C組)和艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼組(S組),每組32例。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡 30～65歲;(2)BMI 18～30 kg/m2;(3)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí);(4)擬行胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟疾病;(2)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物、抗精神類(lèi)藥物及酒精成癮史;(3)氯胺酮類(lèi)藥物過(guò)敏史;(4)超過(guò)2個(gè)月疼痛史;(5)自我表達(dá)受限;(6)視覺(jué)功能障礙或有嚴(yán)重精神疾病等。

剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)轉(zhuǎn)為開(kāi)胸手術(shù);(2)轉(zhuǎn)入ICU;(3)因自身原因要求退出本研究者;(4)術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)大出血的患者;(5)術(shù)后出現(xiàn)肺部感染的患者。

1.2 麻醉方法

患者入室后對(duì)心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、血壓(BP)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè),超聲引導(dǎo)下行右側(cè)頸內(nèi)靜脈及橈動(dòng)脈穿刺置管,監(jiān)測(cè)中心靜脈壓及有創(chuàng)動(dòng)脈壓。采用腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)儀(美國(guó)Aspect公司)監(jiān)測(cè)腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。麻醉誘導(dǎo)前20 min給予鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248)0.3 μg/kg靜脈泵注。麻醉誘導(dǎo):依次靜脈注射枸櫞酸舒芬太尼注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20203650)0.4 μg/kg、依托咪酯乳狀注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020511)0.15 mg/kg,待意識(shí)消失(如睫毛反射消失,呼之不應(yīng))后給予羅庫(kù)溴銨注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093186)0.6 mg/kg完成誘導(dǎo)。當(dāng)BIS值降至60以下時(shí)行雙腔氣管插管并連接呼吸機(jī)行機(jī)械通氣,調(diào)整呼吸參數(shù),設(shè)置新鮮氣體流量2 L/min,潮氣量6～8 mL/kg,吸呼比為1∶2,呼吸頻率為每分鐘10～16次,吸入氧濃度80%。轉(zhuǎn)側(cè)臥位后使用25%羅哌卡因20 mL于超聲引導(dǎo)下行患側(cè)第6胸椎椎體旁神經(jīng)阻滯。麻醉維持:吸入濃度1%～2%七氟醚,靜脈泵注注射用鹽酸瑞芬太尼(國(guó)藥集團(tuán)工業(yè)有限公司廊坊分公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20123422)10～20 μg·kg-1·h-1,間斷追加羅庫(kù)溴銨0.06 mg/kg維持肌松,維持BIS值45～60,控制血壓波動(dòng)幅度不超過(guò)基礎(chǔ)值的20%。手術(shù)結(jié)束前30 min連接患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)泵,術(shù)畢送入麻醉恢復(fù)室。待患者自主呼吸、肌力恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管。PCIA方案:C組采用枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg/kg,S組采用枸櫞酸舒芬太尼注射液1.5 μg/kg+鹽酸艾司氯胺酮注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193336)1.5 mg/kg,兩組均加入0.9%的生理鹽水稀釋至100 mL,背景輸注速度為2 mL/h。若PCIA泵按壓兩次無(wú)效則給予非甾體類(lèi)藥物(如酮咯酸氨丁三醇注射液)進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。所有患者均于術(shù)前1 d(T0)和術(shù)后72 h(T5)抽取靜脈血4 mL進(jìn)行檢驗(yàn),其中2 mL置于抗凝管中檢測(cè)全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比率;另外2 mL放入普通試管,以3 000 r/min離心10 min后取上層血清,采用免疫散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白水平。所有操作均嚴(yán)格按照儀器及試劑使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。術(shù)后3個(gè)月時(shí)由一名研究人員進(jìn)行電話隨訪,采用簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表(brief pain inventory,BPI)相應(yīng)維度評(píng)估慢性疼痛對(duì)日常生活、情緒、行走能力、工作、社會(huì)關(guān)系、睡眠、生活興趣等的影響,并以NRS表示受影響程度,0分代表無(wú)影響,10分代表受到最大影響。患者大致分為患有影響生活質(zhì)量的慢性疼痛、傷口周?chē)杏X(jué)發(fā)生變化但不影響生活質(zhì)量、沒(méi)有任何癥狀。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的性別、年齡、ASA分級(jí)、BMI、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間;術(shù)后6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)、72 h(T5)采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估患者靜息疼痛程度,記錄鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛以及不良反應(yīng)發(fā)生情況;檢測(cè)患者T0及T5時(shí)刻白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平;隨訪并記錄兩組患者在術(shù)后3個(gè)月時(shí)發(fā)生慢性疼痛的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況的比較

兩組患者性別、年齡、ASA分級(jí)、BMI指數(shù)、手術(shù)及麻醉時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況的比較

2.2 兩組患者術(shù)后疼痛評(píng)分的比較

與C組相比,S組患者術(shù)后T1、T2、T3時(shí)刻靜息VAS評(píng)分均明顯降低(P<0.05),而T4、T5時(shí)刻,兩組患者靜息VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)后VAS評(píng)分比較

2.3 兩組患者手術(shù)前后炎性應(yīng)激反應(yīng)的比較

兩組患者術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率以及C反應(yīng)蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與C組相比,S組在術(shù)后第3天白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白水平明顯降低(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎性應(yīng)激反應(yīng)的比較

2.4 兩組患者鎮(zhèn)痛泵使用情況、不良反應(yīng)及CPSP發(fā)生率的比較

兩組患者鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛和CPSP發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與舒芬太尼組相比,采用艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛的患者總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者鎮(zhèn)痛情況、不良反應(yīng)和CPSP發(fā)生率的比較

3 討 論

胸腔鏡肺葉切除患者常因術(shù)后疼痛而影響肺功能的早期恢復(fù),甚至導(dǎo)致低氧血癥、肺部感染、肺不張等一系列并發(fā)癥,從而嚴(yán)重降低術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量,延長(zhǎng)住院時(shí)間。BENDIXEN等[4]研究發(fā)現(xiàn),約38%的胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后24 h內(nèi)都具有較高的疼痛評(píng)分(NRS≥3),因此完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛尤為重要。研究表明,靜脈輸注艾司氯胺酮是胸部、腹部等手術(shù)圍術(shù)期有效的輔助鎮(zhèn)痛手段[13],可在減少阿片類(lèi)藥物用量的同時(shí),增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[14-15]。

艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體,具有更高的生物利用率及更強(qiáng)的受體親和力,同時(shí)還可與阿片類(lèi)受體、單胺類(lèi)受體、類(lèi)膽堿能受體等多種作用位點(diǎn)相結(jié)合,從而顯著增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[16-18]。2018年美國(guó)麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于氯胺酮用于急性疼痛的指南認(rèn)為,在單一的阿片類(lèi)藥物靜脈自控鎮(zhèn)痛中復(fù)合氯胺酮對(duì)圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛具有益處(B級(jí)推薦,中等確定性水平)[17]。因此,參考國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[12,19],本研究選擇1.5 mg/kg艾司氯胺酮復(fù)合1.5 μg/kg舒芬太尼用于胸腔鏡肺葉切除患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛管理。

本研究結(jié)果顯示:與C組相比,S組患者在術(shù)后6、12、24 h內(nèi)的靜息VAS評(píng)分明顯降低(P<0.05);此外,S組患者術(shù)后總不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這與WANG等[13]發(fā)表的一篇關(guān)于圍術(shù)期靜脈注射艾司氯胺酮的meta分析結(jié)論相一致,表明艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼能夠?yàn)樾厍荤R肺葉切除術(shù)患者提供良好的鎮(zhèn)痛效果,減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物應(yīng)用,有效降低術(shù)后24 h內(nèi)的疼痛程度,并伴有更少的不良反應(yīng)。舒芬太尼是目前鎮(zhèn)痛效應(yīng)最強(qiáng)的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,但其可能引起的術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng),也為患者造成不愉快的術(shù)后體驗(yàn)[20];而艾司氯胺酮的擬精神效應(yīng)相比于傳統(tǒng)氯胺酮而言已經(jīng)明顯減少,且可作用于阿片類(lèi)受體,在減緩阿片類(lèi)藥物耐受的同時(shí)可以有效減輕阿片類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[21]。此外,兩組患者術(shù)后48 h及72 h的VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這一結(jié)果與上述文獻(xiàn)[13]的結(jié)果相似,表明艾司氯胺酮輔助術(shù)后鎮(zhèn)痛可能效果有限。

手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、疼痛等因素會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),并誘發(fā)炎癥反應(yīng)從而對(duì)正常組織產(chǎn)生一定損傷[22]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率及CRP是臨床常見(jiàn)的炎癥指標(biāo)。本研究分別在術(shù)前1 d(T0)、術(shù)后72 h(T5)檢測(cè)并記錄上述指標(biāo),結(jié)果表明:兩組患者術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而試驗(yàn)組在T5時(shí)刻的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。提示艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛有助于緩解術(shù)后炎癥應(yīng)激反應(yīng)。CRP是機(jī)體受到感染或組織損傷等炎癥刺激時(shí)合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,是急性炎癥反應(yīng)最敏感、最主要的標(biāo)志物之一。艾司氯胺酮可能通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)傳遞傷害性信息,降低中樞神經(jīng)敏感性從而減輕術(shù)后應(yīng)激、降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平。研究表明,艾司氯胺酮能抑制氧自由基刺激的炎癥細(xì)胞的釋放,減少白細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子,從而緩解炎癥反應(yīng)[23];另一方面圍術(shù)期阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用具有免疫抑制效應(yīng),本研究中艾司氯胺酮可能通過(guò)減少圍術(shù)期阿片類(lèi)藥物應(yīng)用減輕免疫抑制作用,抑制炎癥因子過(guò)度表達(dá),發(fā)揮抗炎作用[24]。艾司氯胺酮抑制了白細(xì)胞及炎癥因子的生成、聚集,減輕了內(nèi)皮組織損傷,從而緩解炎癥反應(yīng)所致的疼痛[25],這也可能是S組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于C組的一個(gè)原因。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NMDA受體在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中起重要作用,因此艾司氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑在理論上具有緩解疼痛并降低CPSP發(fā)生率的作用,部分臨床研究也證實(shí)了這一點(diǎn)[26-28],并發(fā)現(xiàn)其對(duì)術(shù)后疼痛存在更長(zhǎng)時(shí)間的影響[29]。然而這一作用目前尚存在爭(zhēng)議,MOYSE等[30]研究發(fā)現(xiàn),氯胺酮在預(yù)防并減輕術(shù)后慢性疼痛方面效果并不明顯。本研究結(jié)果也未顯示出艾司氯胺酮在術(shù)后慢性疼痛方面的有效作用(P>0.05)。

本研究存在一定的局限性:本研究為單中心、小樣本試驗(yàn),未來(lái)還需要進(jìn)一步行大樣本量、多中心的研究來(lái)探討艾司氯胺酮圍術(shù)期應(yīng)用的臨床效果。

綜上所述,相較于單一的阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛,艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛有利于減輕胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者早期的術(shù)后疼痛,降低炎癥應(yīng)激反應(yīng),減少不良反應(yīng)發(fā)生率,促進(jìn)患者早期恢復(fù),但本研究尚未發(fā)現(xiàn)其對(duì)術(shù)后慢性疼痛的影響。