常規超聲聯合臨床病理特征列線圖對mPTC喉前淋巴結轉移的預測價值*

周 娜,王 蓓,徐秀梅,喬瑜婷,王 彪,翟 虹

(新疆醫科大學附屬中醫醫院腹部超聲科,烏魯木齊 830001)

甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,mPTC)是指最大徑小于10 mm的乳頭狀癌,占甲狀腺癌的6%～35%[1-2]。研究顯示,47.0%～64.1%的mPTC患者發生頸部淋巴結轉移,包括中央區和頸側區淋巴結轉移[3]。喉前淋巴結作為中央淋巴結的組成部分,通常為1個或多個淋巴結,位于環狀軟骨和甲狀軟骨之間,在甲狀腺峽部上方筋膜內、環甲膜和環狀軟骨表面。喉前淋巴結轉移與患者的臨床分期、手術方式及生存預后密切相關[4],然而由于其直徑較小、數目不定,在超聲檢查及外科手術時常常被忽略,因此迫切需要探索無創和高效的方法以預測喉前淋巴結轉移。本研究通過篩選和分析mPTC患者的臨床和超聲特征判斷其對喉前淋巴結轉移的預測能力,并采用列線圖評估預測模型對喉前淋巴結轉移的預測價值,為患者制訂個體化手術方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究,連續納入2018年1月至2021年6月于本院行甲狀腺全切或部分切除術經手術病理證實為原發性mPTC,并行中央區和/或頸側區淋巴結清掃的患者共304例(368個病灶)。根據頸部淋巴結病理結果將患者分為喉前淋巴結轉移組和無轉移組。納入標準:(1)所有患者經手術病理診斷為mPTC并行甲狀腺切除、中央區和/或頸側區淋巴結清掃;(2)病理上明確喉前淋巴結、非喉前中央區淋巴結及頸側區淋巴結轉移的情況;(3)具有完整的甲狀腺功能檢查,包括降鈣素(CT)、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀腺球蛋白(TG)、血清三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)水平。排除標準:(1)甲狀腺二次手術或未行區域性淋巴結切除患者;(2)有既往頸部放射治療史或其他頜面部腫瘤史的患者;(3)甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、低鈣的患者;(4)術前臨床病理信息不完整的患者。本研究涉及倫理部分已申請免除患者知情同意,但需嚴格保守患者個人信息,并通過新疆維吾爾自治區中醫醫院倫理委員會審核。

1.2 方法

1.2.1超聲檢查

采用美國GE公司LOGIQ晶準E9超聲診斷儀、德國Siemens公司Acuson S2000超聲診斷儀,選甲狀腺檢查模式,ML6～15線陣探頭(頻率6～15 MHz)。所有患者術前1周內行甲狀腺及頸部淋巴結超聲掃描。患者采取仰臥位,充分暴露頸部檢查區,選擇最清晰切面同時顯示完整病灶及周邊正常甲狀腺組織。先行常規二維超聲檢查觀察并記錄縱切面結節的大小、形態、邊緣、邊界、有無被膜侵犯、回聲、鈣化、血流等特征情況。

1.2.2圖像分析

根據甲狀腺影像報告和數據系統(TI-RADS)超聲術語規范[5],采用盲法評估所有結節的超聲影像學特征,包括結節在甲狀腺的位置(左葉、右葉、峽部)及葉內位置(上極、中極、下極、峽部),超聲測量縱切面癌結節大小(橫徑、縱徑、縱橫比)、有無被膜侵犯(有、無)、是否為多病灶(是、否)、結節形態(規則、欠/不規則)、邊界(清晰、欠/不清晰)、邊緣(光整、欠/不光整)、回聲(極低回聲、低回聲、等/高/混合回聲)、鈣化(無、微鈣化、粗大鈣化)、血流信號(Alder 0～3級)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 患者一般臨床資料特征

本研究304例患者中男145例,女159例,年齡18～74歲,平均(44.73±10.56)歲。術后病理結果顯示,喉前淋巴結無轉移患者213例(236個病灶),其中伴非喉前中央區淋巴結轉移者65例(73個病灶),頸側區淋巴結轉移者3例(5個病灶);喉前淋巴結轉移患者91例(132個病灶,占35.87%),伴非喉前中央區淋巴結轉移者53例(70個病灶),頸側區淋巴結轉移者7例(10個病灶)。

2.2 單因素分析

單因素分析結果表明,患者年齡≤45歲、癌結節位于下極、癌結節縱徑≥10 mm、癌結節縱橫比≥1、被膜侵犯、多病灶及彩色多普勒血流圖(CDFI)為1、2級的構成比在喉前淋巴結轉移組均高于無轉移組,差異有統計學意義(P<0.05)。喉前淋巴結轉移組發生非喉前中央區淋巴結轉移、頸側區淋巴結轉移的患者構成比均高于無轉移組,差異有統計學意義(P<0.05)。喉前淋巴結轉移組和無轉移組患者性別,癌結節位置、橫徑、形態、邊界、邊緣、回聲、鈣化情況,以及各甲狀腺功能指標比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 喉前淋巴結轉移組和無轉移組患者臨床和超聲特征比較

2.2 多因素二元logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量,以是否發生喉前淋巴結轉移為因變量,采用逐步向前法進行多因素二元logistic回歸分析,結果顯示:年齡>45歲是喉前淋巴結轉移的保護因素,而癌結節縱橫比≥1、被膜侵犯、非喉前中央區淋巴結轉移為喉前淋巴結轉移的獨立危險因素,見表2。

表2 多因素二元logistic回歸分析

2.3 構建預測喉前淋巴結轉移風險的列線圖

基于多因素二元logistic回歸分析確定具有統計學意義的參數構建列線圖用于預測喉前淋巴結轉移的風險。在列線圖中,每一個獨立的預測因子都被賦予與OR對數成比例的分支,將各預測變量的分值進行總和所得的總分定位于總分軸上,其所對應的風險系數則反映發生喉前淋巴結轉移的風險性。年齡、縱橫比、被膜侵犯、非喉前中央區淋巴結轉移在列線圖中的分值分別約為14.8、97.5、66.5、100.0,見圖1。對列線圖預測模型采用Bootstrap法重復抽樣1 000次進行內部驗證后,C-index值為0.901,說明模型具有較好的區分度。

圖1 預測mPTC發生喉前淋巴結轉移風險的列線圖

2.4 ROC曲線評估列線圖對喉前淋巴結轉移的預測效能

繪制ROC曲線,內部驗證顯示,列線圖預測模型AUC為0.870,靈敏度為97.84%,特異度為55.74%;而年齡、縱橫比、被膜侵犯、非喉前中央區淋巴結轉移的AUC分別為0.616、0.730、0.718、0.788,見表3、圖2。

圖2 列線圖及各影響因素對mPTC喉前淋巴結轉移預測效能的ROC曲線

表3 ROC曲線評估列線圖及各影響因素對mPTC喉前淋巴結轉移的預測效能

3 討 論

頸部淋巴結轉移是mPTC局部轉移最主要及常見的方式,也是決定患者手術方式和預后最重要的獨立指標。根據《2022年版甲狀腺癌治療指南》[6],對甲狀腺乳頭癌患者應行患側中央區淋巴結清掃,并在明確頸側區淋巴結轉移情況下才可行頸側區淋巴結清掃。然而,由于外科醫生在手術時專注于氣管旁和氣管前淋巴結的清掃而常常忽略了喉前淋巴結。同時,由于喉前淋巴結體積小、且與甲狀腺錐狀葉關系密切,有時可被誤認為甲狀腺的錐狀葉而難以識別。近期研究顯示,喉前淋巴結轉移與中央區、頸側區淋巴結轉移存在相關性,且與患者生存預后密切相關[7]。然而,目前關于超聲評價喉前淋巴結陽性轉移的詳細研究較少,故分析喉前淋巴結轉移的危險因素并構建更直觀的預測模型用以指導患者的后續治療具有重要臨床意義。

既往研究認為,喉前淋巴結轉移率為12.4%～24.8%[8-9]。在本研究中,喉前淋巴結轉移率略高,為35.87%。其原因可能為本研究中行中央區及頸側區淋巴結清掃的患者較多,從而使其發現概率增加。此外,喉前淋巴結轉移可能與多種因素有關。相關研究發現,喉前淋巴結轉移可能與患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、是否多灶、被膜有無侵犯、其他中央區淋巴結轉移、頸側區淋巴結轉移、血管淋巴結管侵犯等因素有關[10]。本研究基于臨床和超聲特征構建列線圖,用于預測mPTC患者發生喉前淋巴結轉移的風險,以改善mPTC患者的手術管理,結果顯示:患者年齡>45歲為喉前淋巴結轉移的獨立保護因素,而癌結節縱橫比≥1、被膜侵犯、非喉前中央區淋巴結轉移為喉前淋巴結轉移的獨立危險因素,且列線圖聯合診斷的AUC高達0.870,靈敏度高達97.84%,且內部驗證顯示具有良好的預測效能,表明超聲聯合患者臨床特征構建的列線圖模型可高效預測患者是否發生喉前淋巴結轉移,與既往研究報道一致[11-12]。KIM等[11]發現,喉前淋巴結轉移患者中央區其他淋巴結發生轉移的概率為 88.6%(47/53),且喉前淋巴結轉移的風險與中央區及其他淋巴結轉移呈正相關(r=0.656)。本研究喉前淋巴結轉移患者,其非喉前中央區淋巴結轉移率達到53.03%(70/132),且非喉前中央區淋巴結轉移為喉前淋巴結轉移的獨立危險因素(OR=5.532,P=0.002)。其原因可能為喉前淋巴結接收來自會厭、杓會厭皺襞、聲門下區淋巴結及甲狀腺淋巴結回流,對整個頸部的淋巴結回流具有重要作用,也為癌細胞的轉移提供了豐富的交通通道,從而促進癌細胞向其他非喉前中央區淋巴結轉移,反之,其他非喉前中央區淋巴結發生轉移,即高度提示喉前淋巴結轉移。此外,周靜等[12]研究認為,喉前淋巴結轉移患者發生頸側區淋巴結轉移的風險增加1.99～2.89倍。然而,本研究顯示,喉前淋巴結轉移與頸側區淋巴結轉移無明顯相關性,可能是本研究樣本量較小所致。

年齡與頸部淋巴結轉移風險增加密切相關,后者增加又會進一步影響甲狀腺癌的臨床分期。美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版腫瘤分期將年齡的臨界值從45歲(第7版)提高到55歲,用該年齡臨界值作為頸部淋巴結轉移風險因素時,導致大量(23.8%)患者的臨床分期下降[13],充分說明了年齡在mPTC臨床分期中的重要性,提示在診斷mPTC時應充分考慮年齡對發生喉前淋巴結轉移的可能影響。本研究結果表明,mPTC患者年齡越大,喉前淋巴結轉移的風險越低。換言之,mPTC患者年齡越小,喉前淋巴結轉移的風險則越高,這與之前的報道[10]一致。因此本研究結果支持對年輕mPTC患者行常規中央區淋巴結清掃術。

多項報道指出,被膜侵犯與喉前淋巴結轉移相關。TAN等[14]研究顯示,在出現被膜侵犯的患者中,13.53%發生喉前淋巴結轉移,而無被膜侵犯者僅1.02%發生喉前淋巴結轉移,認為被膜侵犯是喉前淋巴結陽性的獨立危險因素。本研究結果與該研究相似,被膜侵犯的患者發生喉前淋巴結轉移的風險是無被膜侵犯患者的3.412倍。這可能是因為當被膜發生侵犯時,局限于甲狀腺內的腫瘤細胞可以突破被膜,沿被膜外的淋巴組織向周圍轉移。

腫瘤大小已被證實為頸部淋巴結轉移的獨立預測因子,隨著腫瘤的增大,mPTC患者發生頸部淋巴結轉移的風險增加2.9～3.7倍[15-16]。鄭桂彬等[17]研究也指出,當腫瘤最大徑>1 cm時,喉前淋巴結也更易發生轉移(OR=3.600,P=0.013)。本研究發現,超聲測量癌結節縱橫比值≥1與喉前淋巴結轉移相關,而與單獨測量的癌結節橫徑、縱徑無關,這可能與縱橫比從多個維度測量能更準確地模擬腫瘤的生長有關,但仍需要更進一步的研究證實。

此外,本研究顯示,喉前淋巴結轉移與多灶性、甲狀腺激素水平等無明顯相關性。但有報道顯示,高達68.4%的喉前淋巴結陽性患者可為多發病灶,且喉前淋巴結陽性與多發病灶明顯相關(P=0.002)[18]。甲狀腺功能指標如血清TG和TSH已被證實與頸部淋巴結轉移和復發有關[19- 20]。因此,需要進一步研究評估以上因素在侵襲性疾病中的作用,以使mPTC頸部淋巴結轉移早期檢測成為可能。

綜上所述,年齡>45歲是mPTC患者發生喉前淋巴結轉移的獨立保護因素,癌結節縱橫比≥1、被膜侵犯及非喉前中央區淋巴結轉移是mPTC患者發生喉前淋巴結轉移的獨立危險因素。基于臨床和超聲特征構建的列線圖模型可作為預測mPTC喉前淋巴結轉移的一種無創性量化工具,提供有效的臨床診斷依據,并有助于臨床醫師決策患者的手術方式。