抗凝藥物預(yù)防PICC 導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的Meta 分析

胡可純，張強(qiáng)惠子，劉海飛，王 兵，劉維維

（1.首都醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京 100069；2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科，北京 100142；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腫瘤科，北京 100020）

PICC 導(dǎo)管相關(guān)性血栓（PICC catheter-related thrombosis，PICC-CRT）是PICC 最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。研究報(bào)道[1-4]，PICC-CRT 發(fā)生率為2.6%～71.9%，其中無癥狀血栓占2/3 以上。PICC-CRT 可給患者帶來嚴(yán)重的危害，易誘發(fā)肺栓塞等并發(fā)癥，進(jìn)而危及生命[5]。目前，有研究建議對出血風(fēng)險(xiǎn)低且血栓風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在的患者，應(yīng)采用藥物預(yù)防血栓[6]。但也有研究顯示[7]，預(yù)防性抗凝并不能減少PICC-CRT的形成。而且，目前各國際指南尚未推薦常規(guī)使用抗凝藥物預(yù)防PICC-CRT[8，9]。本研究旨在評價(jià)使用抗凝藥物預(yù)防PICC-CRT 的有效性及安全性，并評價(jià)不同抗凝藥物預(yù)防效果的優(yōu)劣，為制定PICCCRT 的預(yù)防策略提供參考，并可為臨床上選擇抗凝藥物提供參考，以便進(jìn)行早期及分層干預(yù)，從而有效降低PICC-CRT 的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，對中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，中文檢索式為：“PICC OR PICC 置管OR 經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈插管術(shù)OR 經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管OR 經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管OR 外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管”AND“血栓OR 血栓形成OR血栓栓塞癥OR 深靜脈血栓的形成OR 靜脈血栓OR 靜脈血栓形成OR 血栓栓塞”AND“抗凝OR 預(yù)防性抗凝OR 低分子肝素OR 阿司匹林OR 利伐沙班”。外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、Ovid、EBSCO、Elsevier、Wiley 數(shù)據(jù)庫，英文檢索式為：“Catheterization,Peripheral OR PICC Line Catheterization OR Peripherally Inserted Central Catheter Line Insertion OR Peripheral Venous Catheterization”AND“thrombosis OR venous thromboembolism OR deep vein thrombosis OR upper extremity deep vein thrombosis OR thrombus OR thromboembol*”AND“Anticoagulation OR anticoagulat OR Prophylactic anticoagulation OR Heparin,Low -Molecular -Weight OR Low molecular weight heparin OR Aspirin OR rivaroxaban”。并追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限從2010 年1 月-2022 年12 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：為PICC 置管患者，年齡≥18 歲；②干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組采用預(yù)防性抗凝措施，對照組采用常規(guī)護(hù)理措施；③結(jié)局指標(biāo)：以上肢靜脈血栓發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)，以抗凝藥不良反應(yīng)、靜脈炎發(fā)生率及預(yù)防性抗凝對血小板和凝血指標(biāo)的影響為次要結(jié)局指標(biāo)；④研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①會議摘要、綜述類文獻(xiàn)；②基礎(chǔ)研究類文獻(xiàn)；③除中、英文外的小語種文獻(xiàn)；④采用各種途徑查找，無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑤質(zhì)量等級為C 級的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 由2 位研究者分別按照自行設(shè)計(jì)的表格從納入文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年限、研究類型、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。數(shù)據(jù)提取完畢后，研究者交叉核對結(jié)果。若存在分歧，由研究者再次對照原文核對，意見不統(tǒng)一時(shí)，與第3 位研究者討論確定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2 位研究人員根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，通過互盲的方式對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)。評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法是否正確、分配隱藏是否正確、是否使用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性報(bào)告結(jié)果、是否有其他偏倚。如果研究完全滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性小，質(zhì)量等級為A；如果部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量等級為B；如果完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量等級為C[10]。如存在分歧則與第3 位研究者討論確定，決定該研究是否納入，還是需進(jìn)一步獲取信息。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。判斷該研究資料的異質(zhì)性，若2≤50%，≥0.10，認(rèn)為納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若2＞50%，＜0.10，則尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；如果無明顯異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二分類變量采用優(yōu)勢比（），以95%可信區(qū)間（）表示。選擇Stata 17.0 的“network”軟件包行網(wǎng)狀Meta分析，繪制各抗凝藥物療效直接與間接比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖，同時(shí)計(jì)算累計(jì)概率圖曲線下面積（surface under the cumulative ranking curves，SUCRA），以便對各種預(yù)防性抗凝藥物應(yīng)用效果進(jìn)行排序，數(shù)值及曲線圖下面積越大說明該藥成為最佳的可能性越大。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計(jì)算機(jī)檢索，初步獲得期刊文獻(xiàn)1466 篇，應(yīng)用EndNote 軟件合并且剔除重復(fù)題錄446 篇；通過閱讀文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)868 篇：主題不合要求524 篇，年齡范圍不合要求192 篇，綜述、評述、個(gè)案138 篇，其他原因14 篇；通過閱讀全文剔除文獻(xiàn)140 篇：干預(yù)措施不合要求123 篇，非干預(yù)研究17 篇。剩余12 篇進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，剔除文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)低級的文獻(xiàn)4 篇，最終納入Meta 分析的文獻(xiàn)8 篇。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià) 8 篇文獻(xiàn)的樣本量共計(jì)1493 例。其中預(yù)防性抗凝組746 例，對照組747 例。共發(fā)生血栓98 例（預(yù)防性抗凝組19 例，對照組79 例），血栓發(fā)生率為6.56%。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)均為B 級，納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)（n=8）

2.3 傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果

2.3.1 預(yù)防性抗凝對血栓發(fā)生率的影響 8 個(gè)RCT 評價(jià)了抗凝藥物治療對血栓發(fā)生率的影響。Meta 分析顯示，各研究間異質(zhì)性小（），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，預(yù)防性抗凝能顯著降低PICCCRT 的發(fā)生率 [=0.22，95%（0.13，0.36），＜0.01]，見圖1。

圖1 預(yù)防性抗凝組與對照組血栓形成比較分析

2.3.2 抗凝藥不良反應(yīng)與靜脈炎發(fā)生情況的比較分析 2 篇[17，18]文獻(xiàn)報(bào)道了抗凝藥物引起的皮下出血、出凝血時(shí)間延長等不良反應(yīng)發(fā)生情況。2 篇[12，15]文獻(xiàn)報(bào)道了靜脈炎發(fā)生情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小（＞0.01，2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，兩組藥物不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[=1.83，95%（0.38，8.68），＞0.01]。兩組靜脈炎比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[=0.32，95%（0.15，0.67），＜0.01]，見圖2。

圖2 預(yù)防性抗凝組與對照組不良反應(yīng)、靜脈炎發(fā)生情況的比較分析

2.3.3 對血小板及凝血指標(biāo)影響情況的比較分析 各有2 篇[16，17]文獻(xiàn)報(bào)道了預(yù)防性抗凝對血小板、D-二聚體的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小（＞0.01，2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，預(yù)防性抗凝對血小板影響不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義＞0.01]；對D-二聚體影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[=-0.02，95%（-0.04，0.00），＞0.01],見圖3。

圖3 預(yù)防性抗凝組與對照組血小板、D-二聚體影響情況的比較分析

2.4 網(wǎng)狀Meta 分析

2.4.1 網(wǎng)狀關(guān)系圖 8 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了血栓發(fā)生率，均為雙臂研究，共涉及4 種抗凝藥物。圓點(diǎn)表示樣本量，圓點(diǎn)越大，說明該研究樣本量越大；圓點(diǎn)之間的連線表示兩種藥物之間存在直接比較證據(jù)，線條粗細(xì)代表直接證據(jù)的多少，連線越粗表示納入研究數(shù)目越多。此圖未形成一個(gè)閉環(huán)，也就是說所有抗凝藥物都是直接和對照組（常規(guī)護(hù)理）相比較，見圖4。

圖4 4 種抗凝藥預(yù)防PICC-CRT 的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.4.2 一致性檢驗(yàn) 本研究納入的8 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)均為預(yù)防性抗凝與常規(guī)護(hù)理比較。不一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，每兩種藥物之間沒有不一致性（均＞0.05），表明一致性較好。因此，采用一致性模型網(wǎng)狀Meta 分析。由于4 種抗凝藥未形成三角形閉合環(huán)，無須開展一致性評價(jià)。

2.4.3 一致性模型下網(wǎng)狀Meta 分析 4 種預(yù)防性抗凝藥在血栓發(fā)生率方面兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.4.4 各抗凝藥物療效的累積排序概率 累積概率分布圖和分布表顯示，4 種抗凝藥SUCRA 值依次為：低分子肝素鈉（91.1%），低分子肝素鈣（63.0%），阿司匹林（62.1%），利伐沙班（27.2%）。其中，低分子肝素鈉SUCRA 值最大，平均排序最高（1.4），提示低分子肝素鈉對PICC 置管患者的血栓發(fā)生率的改善效果最佳。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分析 本研究納入的8 篇文獻(xiàn)中，4 項(xiàng)研究說明了具體的隨機(jī)方法，2 項(xiàng)[13，16]研究提及隨機(jī)但未交代使用何種隨機(jī)方法，2 項(xiàng)[11，18]研究未提及隨機(jī)。8 篇文獻(xiàn)均未提及是否存在分配隱藏和其它偏倚來源。所有研究質(zhì)量評價(jià)等級均為B 級，沒有高質(zhì)量文獻(xiàn)納入，可能會影響對其干預(yù)效果的準(zhǔn)確評估；加上本研究納入的文獻(xiàn)不足10 篇，未繪制漏斗圖，無法明確合并效應(yīng)量是否受發(fā)表偏倚的影響。

3.2 預(yù)防性抗凝對血栓發(fā)生率的影響分析 8 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了預(yù)防性抗凝對血栓發(fā)生率的影響。Meta 分析結(jié)果顯示，使用抗凝藥物的患者其血栓發(fā)生率低于未使用抗凝藥物患者（＜0.01），說明預(yù)防性抗凝可顯著降低PICC-CRT 的風(fēng)險(xiǎn)。美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）與美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均建議對患有急性內(nèi)科疾病、活動能力下降、無出血及無抗凝禁忌證的住院患者使用藥物預(yù)防血栓[19，20]。國內(nèi)也有相關(guān)指南指出[21]，在用藥評估的基礎(chǔ)上，使用抗凝藥物預(yù)防住院患者VTE。CRT 作為VTE 其中的一種類型，其預(yù)防措施應(yīng)與VTE 的預(yù)防措施一致。目前，多項(xiàng)研究[22-24]已證實(shí)抗凝藥物在預(yù)防血栓上的優(yōu)勢，但未對多種抗凝藥物進(jìn)行比較。本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析對抗凝藥物的預(yù)防性抗凝效果進(jìn)行量化排序，結(jié)果顯示，低分子肝素鈉＞低分子肝素鈣＞阿司匹林＞利伐沙班。其中，低分子肝素鈉對PICC 置管患者的血栓發(fā)生率的改善效果最佳。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對PICC 置管患者的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期評估，對不同風(fēng)險(xiǎn)等級的人群制定分層干預(yù)方案。如低風(fēng)險(xiǎn)人群可給予常規(guī)管理；對高風(fēng)險(xiǎn)人群使用藥物進(jìn)行預(yù)防性抗凝，以有針對性地對高危人群進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)，以發(fā)揮預(yù)防性抗凝的最佳效果，降低PICC-CRT 的發(fā)生。

3.3 預(yù)防性抗凝的不良反應(yīng)與靜脈炎發(fā)生率分析2篇文獻(xiàn)[15，17]報(bào)道了應(yīng)用預(yù)防性抗凝后，患者出現(xiàn)切口出血、輕微皮下出血及大出血等不同程度的出血現(xiàn)象。Meta 分析顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。但是應(yīng)用抗凝藥時(shí)，患者仍可能會出現(xiàn)皮膚黏膜出血、血小板減少等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)用抗凝藥時(shí)，仍需嚴(yán)格控制藥物使用劑量，并嚴(yán)密監(jiān)測血小板及凝血指標(biāo)變化，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，以保證患者安全。2 篇文獻(xiàn)[12，15]報(bào)道了預(yù)防性抗凝對靜脈炎發(fā)生率的影響。Meta 分析顯示，使用抗凝藥物的患者靜脈炎發(fā)生率明顯低于未使用抗凝藥物患者（＜0.01），這可能與2 項(xiàng)研究中觀察組均使用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防性抗凝有關(guān)。阿司匹林是一種非甾體類抗炎藥，在降低血小板聚集的同時(shí)，兼有抗炎作用。因此，阿司匹林能減輕PICC置管所導(dǎo)致的大量炎性因子釋放，從而減少靜脈炎的發(fā)生。

3.4 預(yù)防性抗凝對血小板及凝血功能的影響分析阿司匹林能夠阻斷血小板的聚集，防止血栓的形成。低分子肝素由普通肝素經(jīng)過解聚制成，抗血栓能力強(qiáng)，出血等毒副作用低，同時(shí)具有較強(qiáng)的抗凝作用，不會對凝血因子造成嚴(yán)重影響，已作為急性靜脈血栓等的首選治療藥物[25]。利伐沙班通過直接抑制凝血級聯(lián)通路的Xa 因子來發(fā)揮抗凝作用，因其具有可以口服且影響因素少的優(yōu)勢逐漸被運(yùn)用于臨床抗凝治療中[26]。本研究中，僅2 項(xiàng)研究報(bào)道了預(yù)防性抗凝對血小板和D-二聚體的影響情況，Meta 分析顯示，預(yù)防性抗凝對血小板和D-二聚體影響不明顯，這可能與納入的研究較少，結(jié)果尚不穩(wěn)定有關(guān)。未來仍需開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評價(jià)預(yù)防性抗凝對PICC 置管患者血小板及凝血指標(biāo)的影響。

總之，在患者PICC 置管期間給予抗凝治療，可有效預(yù)防PICC-CRT 發(fā)生，且不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果可為臨床醫(yī)生決策和制定PICC-CRT 預(yù)防相關(guān)實(shí)踐指南提供參考。本研究仍存在一定的局限性，僅納入公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。所納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能對結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；本研究所納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量中等，因此，對本研究的分析結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。對未來PICC-CRT 預(yù)防性抗凝的研究，仍需繼續(xù)進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究，并開展不同的預(yù)防性抗凝藥物、不同用藥時(shí)間及用藥劑量對PICC 置管患者預(yù)防性抗凝的原始研究，從而尋找預(yù)防性抗凝的最佳用藥時(shí)間及最低用藥劑量，為臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量的循證依據(jù)。