CHA2DS2-VASc 評分聯合生物標志物對非瓣膜性心房顫動并發腦卒中診斷價值的系統綜述

孟 華，蘇馨雅，陸雯雯，王興甜，梁沛楓

（1.寧夏醫科大學公共衛生與管理學院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏環境因素與慢性病控制重點實驗室，寧夏 銀川 750004；3.寧夏回族自治區人民醫院病案統計科，寧夏 銀川 750002）

非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是缺血性卒中的獨立危險因素，2010 年歐洲心臟病協會提出了CHA2DS2-VASc 評分，并在瑞典心房顫動隊列研究中證實有評估卒中風險的效能，《中國腦卒中防治指導規范（2021 年版）》推薦NVAF 患者使用CHA2DS2-VASc 評分進行腦卒中風險評估并指導抗凝治療。隨著N 末端B 型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、血清高敏心肌肌鈣蛋白（high-sensitivity troponin T，hs-cTnT）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）、轉鐵蛋白受體（transferrin receptor type 1，TfR1）、成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor，FGF-23）、C 反應蛋白（creactive protein，CRP）等生物標志物[1]被識別是心房顫動患者并發腦卒中的相關因素，最近發布的歐洲房顫管理指南建議可以考慮使用（多種）生物標志物來評估和完善血栓和出血風險分層[2]。雖然不少研究將CHA2DS2-VASc 評分與生物標志物結合進行研究以提高心房顫動對腦卒中的風險預測[3-5]，但有來自真實世界的研究證明CHA2DS2-VASc 評分聯合生物標志物的臨床有用性和凈收益較低[6]。目前，CHA2DS2-VASc 評分是否應聯合生物標志物以及聯合一種還是多種生物標志物可改善NVAF 患者并發腦卒中的預測作用尚未清楚。本研究納入我國人群NVAF 合并腦卒中的研究樣本，收集基于CHA2DS2-VASc 評分聯合生物標志物的相關文獻進行系統綜述，以期為非瓣膜性心房顫動患者預防腦卒中的發生提供有力依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象為我國NVAF 患者；②研究類型為隊列研究或病例對照研究；③終點事件為腦卒中；④可獲取基線資料；⑤組間具有可比性；⑥研究指標為CHA2DS2-VASc 評分聯合生物標志物。

1.1.2 排除標準 ①研究對象為其他類型房顫患者；②觀察終點為死亡；③會議專題、重復文獻；④未涉及生物標志物；⑤信息不全面、無有效數據。

1.2 檢索策略 全面檢索CNKI、VIP、WanFangdata、CBM、PubMed、Cochrane Library、Embase 數據庫，檢索時限為收錄起始年至2022 年4 月1 日。中文檢索詞有心房顫動、房顫、心房纖顫、腦卒中、中風、腦梗死、腦出血、腦血管病、CHA2DS2-VASC；英文檢索詞 有Atrial fibrillation、stroke、hemorrhage、ischemic、incidence、CHA2DS2-VASc。

1.3 資料信息提取 數據提取內容包括作者、發表年份、年齡、性別、各組人數、總人數、配對情況、調查地點、研究期限、研究設計類型、CHA2DS2-VASC 評分、相關生物標志物[ 脂蛋白相關性磷脂酶A2（Lp-PLA2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、同型半胱氨酸（HCY）、D-二聚體（D-D）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）、左心房內徑（LAD）、尿蛋白（UA）、肺動脈收縮壓（ASP）、紅細胞分布寬度（RDW）、估算的腎小球濾過率（eGFR）、單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇（MHR）、可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（sST2）、中性粒細胞百分比（NEUT%）、C-反應蛋白（CRP）、平均血小板體積（MPV）、低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值（LDL-C/HDL-C）、肌鈣蛋白（Troponin）、B 型利鈉肽（BNP）、峰值早期充盈速度（E）、峰值早期充盈速度與組織多普勒二尖瓣環早期舒張速度比E/e']。

1.4 質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻進行質量評價[7]，評價內容包括研究人群選擇（4 分）、組間可比性（2 分）及結果測量（3 分）3 個方面。

1.5 統計學方法 使用EndNote 20 進行文獻管理，Excel 2016 進行數據整理，并對收集的資料采用定性的方法進行匯總。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按上述檢索方法，初步檢索總共獲得413 篇相關文獻，根據納入及排除標準，合計納入分析文獻20 篇，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 共納入20 篇文獻，包括8 篇隊列研究[8-15]和12 篇病例對照研究[16-27]。研究時間范圍為2010 年12 月-2021 年3 月31 日。研究對象均為我國人群，研究樣本量為9968 例，且年齡均大于40 歲。隊列研究共納入3150 例NVAF 患者，隨訪時間最長為3 年，其中779 例發生腦卒中，整體發生率為24.74%。病例對照研究共納入6818 例NVAF 患者，其中病例組2150 例。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 質量評價情況 NOS 量表質量評價結果顯示，20篇文獻評分結果6～8 分。研究人群的選擇3 分12篇（占60.00%），4 分8 篇（占40.00%）；組間可比性0 分2 篇（占10.00%），1 分18 篇（占90.00%）；結果的測量1 分1 篇（占5.00%），2 分15 篇（占75.00%），3 分4 篇（占20.00%），見表2。

表2 納入文獻質量評價

2.4 系統綜述匯總結果 篩選的合格文獻分析的生物標志物共22 種，包括Lp-PLA2、Gal-3、NLR、HCY、D-D、cTnI、NT-proBNP、LAD、UA、PASP、RDW、eGFR、MHR、sST2、NEUT%、CRP、MPV、LDL-C/HDL-C、Troponin、BNP、E;、E/e'。與CHA2DS2-VASc 評分的靈敏度、特異度相比，評分聯合生物標志物的結果目前不存在二者均提高的情況，即發現患者、鑒別排除非患者的能力，但存在真陽性率增大、真陰性率減小；真陽性率減小、真陰性率增大的情況，而第一種情況對應的聯合生物標志物為Gal-3、MPV、D-D、LAD+RDW、MPV+D-D;第二種情況對應的聯合生物標志物為eGFR、LDL-C/HDL-C、LAD+eGFR。另與單獨CHA2DS2-VASc 評分的曲線下面積相比，CHA2DS2-VASc 評分聯合Lp-PLA2、NLR、HCY、D-D、cTnI、NTproBNP、LAD、UA、PASP、eGFR、MHR、NEUT%、CRP、MPV、LDL-C/HDL-C 均有所提高，但也存在聯合后AUC 降低的情況，如E、E/e'。由于評分聯合的生物標志物種類多樣，同種生物標志物對應的文獻數量甚少，且樣本大小和研究對象不同、得出的結果迥異等原因，故難以根據現有的結果數值大小進行生物標志物的優劣排序，見表3。

表3 納入文獻對NVAF 并發腦卒中的診斷價值

3 討論

心房顫動是臨床實踐中最常見的心律失常，約占因心律失常而住院的1/3。預計2050 年，全世界被診斷為心房顫動的人數有6600 萬人[2]。心房顫動可導致卒中發生率增加，研究表明[7]，房顫患者卒中發生率是沒有房顫患者的5 倍。我國心房顫動患者腦卒中年發病率約為7%[9]。CHA2DS2-VASc 評分是歐洲心臟病學會推薦的房顫患者并發腦卒中的評估工具，但由于其源于歐洲人群，故國內學者嘗試探索LAD、MPV、D-D、MHR、NT-proBNP 等多種指標聯合CHA2DS2-VASc 評分以提高評分的預測效能。

本系統綜述結果顯示，CHA2DS2-VASc 評分對NVAF 并發腦卒中診斷的AUC 在0.410～0.864，但聯合生物標志物對NVAF 并發腦卒中的診斷價值在不同研究中出現差異。LAD 是評價最多的指標。吳莎等[24]研究將LAD、CHA2DS2-VASc 評分、二者聯合繪制ROC 曲線進行比較，結果顯示聯合方式的AUC 較單獨CHA2DS2-VASc 評分增加0.033，三種方式的靈敏度、特異度無統計學差異，且相關的二者聯合研究也支持此結論[10，17,23]。與之相反，張琦等[13]通過未接受抗凝治療的大樣本隊列研究表明，LAD 對NVAF 患者發生腦卒中無統計學意義，以LAD 聯合CHA2DS2-VASc 評分與CHA2DS2-VASc 評分繪制ROC 曲線進行比較的結果也無統計學差異。在以CHA2DS2-VASc 評分、LAD 為基礎，聯合MHR[22]或eGFR[21]或NLR、HCY、D-二聚體、cTnI、NT-proBNP[16]，結果均優于CHA2DS2-VASc 評分聯合LAD，但在第2 種聯合中靈敏度有所下降。在第3 種聯合中，提出利用NLR、HCY、D-二聚體、cTnI、NT-proBNP、LAD建立新的預測模型，AUC 值較單獨CHA2DS2-VASc評分高，敏感性顯著升高，但特異度有所下降。黃海霞等[11]研究提出，相較于CHA2DS2-VASc 評分聯合LAD，LAD 聯合RDW 的具有更高的預測價值。

本文所納入文獻涉及的生物標志物多為獨立研究，未見多項研究證實，故還需重復研究探索。另外，各研究更多為小樣本回顧性研究，因果關系較弱，研究結果易受到差異性錯分偏倚的影響；同時，研究對象是否接受抗凝治療也存在差異，病例組或暴露組使用抗凝等相關治療可能會掩蓋真實的研究結果，但有些研究對此并未提及到。另外，一些生物標志物與其他因素存在顯著相關性，并非是NVAF 發生腦卒中的獨立影響因素，可能使得結果的可靠性受到質疑。

綜上所述，相較單獨CHA2DS2-VASc 評分，CHA2DS2-VASc 評分聯合生物標志物對NVAF 患者并發腦卒中的診斷價值更高，但具體聯合何種或多種生物標志物的效用可以實現最優化尚需進一步研究探索。