自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎肺功能障礙的相關(guān)因素研究

趙書山，張春意，岳麗霞

間質(zhì)性肺病（ILD）是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動(dòng)性呼吸困難為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。ILD 病因復(fù)雜，可為特發(fā)性。此外，環(huán)境因素、職業(yè)因素、藥物因素以及遺傳因素也與ILD的發(fā)病有關(guān)，繼發(fā)性ILD最常見(jiàn)的病因是系統(tǒng)性疾病，如結(jié)締組織病（CTD）[1]。特發(fā)性ILD 和繼發(fā)性ILD的臨床進(jìn)程、治療策略及預(yù)后不同[2]。然而，有時(shí)CTD-ILD 很難做出明確診斷，因?yàn)镮LD 可能是某些CTD 的唯一表現(xiàn)，或者CTD 相關(guān)癥狀不明顯[3]。在沒(méi)有明確CTD 的情況下，10%～20%的特發(fā)性ILD患者存在與自身免疫相關(guān)的癥狀和血清學(xué)異常[4]。為了區(qū)分特發(fā)性或與“隱性”CTD 相關(guān)的ILD，2015年歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)工作組提出了“自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）”的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。IPAF 可能是一種異質(zhì)性疾病，但關(guān)于IPAF 的研究結(jié)論存在差異，尚不清楚IPAF是一種獨(dú)特的臨床綜合征還是特發(fā)性ILD[6]，IPAF 的管理仍然知之甚少。目前關(guān)于IPAF的研究多為短期、單中心的回顧性研究。因此本研究開展了縱向觀察性研究，目的是探討IPAF患者的臨床特征，分析肺功能障礙的危險(xiǎn)因素，并評(píng)估藥物的治療干預(yù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用縱向觀察性研究，收集2021 年1 月至2022 年10 月在紹興市人民醫(yī)院就診的門診和住院IPAF 患者73 例，所有患者均符合2015 年歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)工作組提出的“IPAF”分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：IPAF 的診斷必須滿足2 個(gè)先決條件：患者必須有肺高分辨率CT（HRCT）成像和/或外科肺活檢證實(shí)的間質(zhì)性肺炎證據(jù)；排除已知原因引起的間質(zhì)性肺炎，且不符合CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）臨床表現(xiàn)：包括特征性的肺外表現(xiàn)；（2）血清學(xué)：包括特征性的自身抗體；（3）形態(tài)學(xué)：包括特征性的胸部影像特點(diǎn)、肺組織病理特點(diǎn)或生理特點(diǎn)。IPAF 患者必須滿足所有先決條件，并且3 個(gè)項(xiàng)目診斷標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)至少具備2 個(gè)項(xiàng)目的表現(xiàn)（每個(gè)項(xiàng)目至少有1 個(gè)特征）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往患有過(guò)敏性肺炎、放射性肺炎、塵肺、肺泡蛋白沉積癥、結(jié)節(jié)病、嚴(yán)重感染、肺結(jié)核、腫瘤、妊娠或哺乳期婦女；（2）藥物引起的ILD 及特發(fā)性ILD；（3）有嚴(yán)重心、腦、腎等并發(fā)癥及合并其他嚴(yán)重原發(fā)病、精神病患者。

1.2 方法 主要觀察指標(biāo)：（1）肺功能障礙：定義為用力肺活量（FVC）相對(duì)于前一次就診至少下降5%，在基線和至少每6 個(gè)月進(jìn)行一次肺功能及肺HRCT檢查。（2）基線變量：①社會(huì)人口特征；②臨床特點(diǎn)；③IPAF 分類標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目；④肺功能檢查；⑤ILD 影像分型；⑥治療用藥：IPAF 診斷前3 個(gè)月內(nèi)以及在隨訪期間使用糖皮質(zhì)激素，IPAF 診斷前3 個(gè)月內(nèi)以及在隨訪期間使用改變病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs），傳統(tǒng)DMARDs 包括硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、來(lái)氟米特（LEF）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素）和羥氯喹（HCQ），靶向合成或生物DMARDs 包括TNF抑制劑（TNFi）、利妥昔單抗（RTX）、托珠單抗（TZL）及托法替布等，抗肺纖維化藥物包括吡非尼酮或尼達(dá)尼布。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)。生存曲線采用Kaplan-Meier 法，并采用Log Rank 檢驗(yàn)。隨訪期間將出現(xiàn)肺功能障礙作為因變量，先將某一自變量與因變量進(jìn)行單變量Cox回歸分析，如果自變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異則引入多變量Cox回歸分析，用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）估計(jì)臨床各變量與出現(xiàn)肺功能障礙的聯(lián)系強(qiáng)度。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPAF 患者臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和形態(tài)學(xué)分析IPAF 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎（30.1%）、皮疹（23.3%）和雷諾現(xiàn)象（16.4%）；最常見(jiàn)的血清學(xué)表現(xiàn)為ANA 陽(yáng)性（84.9%）、抗SSA陽(yáng)性（27.4%）和RF ＞2 倍正常值（9.6%）；肺CT 最常見(jiàn)的表現(xiàn)為NSIP（47.9%）和UIP（39.7%），見(jiàn)表1。

表1 73 例IPAF 患者分類診斷表現(xiàn)

2.2 IPAF 患者用藥情況分析 研究期間，64.4%的患者接受糖皮質(zhì)激素治療；61.6%的患者應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs（MMF 21 例，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑8 例，HCQ 19 例，LEF 2 例，AZA 2 例）；1 例患者使用生物制劑（IL-6R 抑制劑1 例）；1 例患者使用靶向合成DMARDs（托法替布1 例）；13.7%的患者使用抗肺纖維化藥物（吡非尼酮6 例，尼達(dá)尼布4 例）。

2.3 ILD 影像分型與肺功能障礙的關(guān)系 63%的IPAF 在隨訪中出現(xiàn)肺功能障礙。Kaplan-Meier 生存分析顯示，肺部UIP表現(xiàn)與肺功能障礙有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=17.538，P ＜0.05，HR=3.756）；而NSIP 與肺功能障礙差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.303，P＞0.05，HR=0.846）；UIP 肺功能障礙率明顯高于NSIP，見(jiàn)圖1。

圖1 ILD 影像分型與肺功能障礙的關(guān)系

2.4 IPAF 患者肺功能障礙危險(xiǎn)因素分析 以IPAF患者是否發(fā)生肺功能障礙（有=1，無(wú)=0）為因變量，納入年齡、性別、吸煙史、血清學(xué)抗體、ILD影像分型及治療藥物進(jìn)行單因素Cox生存回歸分析，結(jié)果顯示：年齡＞60 歲及UIP 為肺功能障礙的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），抗SSA 抗體、MMF 應(yīng)用為肺功能障礙的保護(hù)性因素（均P ＜0.05）。多因素Cox 回歸分析，仍發(fā)現(xiàn)UIP為肺功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MMF治療是肺功能障礙的保護(hù)性因素，見(jiàn)表2。

表2 IPAF 患者肺功能障礙與臨床變量的多因素Cox 回歸分析

3 討論

IPAF 在其自身的定義中是一種異質(zhì)性疾病，其用來(lái)描述一個(gè)同時(shí)患有間質(zhì)性肺炎和從臨床、血清學(xué)、肺部形態(tài)學(xué)特征推測(cè)存在潛在的自身免疫狀況的疾病患者。IPAF 具有其自身特點(diǎn)，不屬于某一特定的CTD，也有別于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。本研究發(fā)現(xiàn)IPAF最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是關(guān)節(jié)炎、皮疹和雷諾現(xiàn)象；最常見(jiàn)的血清學(xué)表現(xiàn)是ANA 陽(yáng)性、抗SSA 陽(yáng)性和RF ＞2 倍正常值。有研究報(bào)道，IPAF 患者以女性為主，年齡通常＞60 歲，最常見(jiàn)的臨床和血清學(xué)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)癥狀和血清ANA 抗體陽(yáng)性[7]，這與本研究相符。值得注意的是，對(duì)癥狀的評(píng)估需要綜合病史及專科醫(yī)師體格檢查，而不能僅僅依靠患者主觀陳述來(lái)判定。

有研究發(fā)現(xiàn)HRCT 中NSIP 型占31.9%，外科肺活檢的病理類型中NSIP型和OP型分別占22.9%和16.9%[7]。多項(xiàng)研究表明HRCT 最常見(jiàn)的模式均為NSIP 型[8]，這與本研究結(jié)果相符。診斷標(biāo)準(zhǔn)中HRCT或外科肺活檢病理類型均除外UIP 型，而UIP 型是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最為常見(jiàn)的類型，不少回顧性研究發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為UIP 型的IPAF 患者占一定比重，所以有學(xué)者建議將UIP 列入形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，值得商榷。

ILD 以限制性通氣障礙為特征，主要表現(xiàn)為FVC 明顯下降[9]。在無(wú)支氣管阻塞或肺氣腫的情況下，F(xiàn)VC是限制性通氣模式的特異性指標(biāo)，與纖維化相關(guān)。而肺一氧化碳彌散量（DLCO）是肺泡炎、通氣血流比例失調(diào)、血管受累和纖維化的指標(biāo)[10]。DLCO特異性較低且可靠變化可能發(fā)生非常緩慢，有時(shí)需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的變化。所以本研究選擇FVC 作為主要終點(diǎn)更能反應(yīng)IPAF 患者肺功能變化。在本研究中，63%的IPAF 在隨訪中出現(xiàn)肺功能障礙。IPAF 在疾病的最初幾年出現(xiàn)進(jìn)展，因?yàn)?0%的患者在IPAF診斷1 年內(nèi)出現(xiàn)肺功能障礙。本研究分析了IPAF 出現(xiàn)肺功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素。單因素分析顯示，年齡＞60 歲及UIP 為肺功能障礙的危險(xiǎn)因素。但多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)UIP 為肺功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。UIP 模式被認(rèn)為與IPAF[11]和CTD-ILD[12]的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。與CTD-ILD 相似，IPAF 具有顯著異質(zhì)性，可存在不同的亞型，從而預(yù)后不同。與特發(fā)性ILD 相似，表現(xiàn)為UIP 型的IPAF 患者預(yù)后不佳。如果能及早識(shí)別異質(zhì)性和高危因素，對(duì)如何管理患者、指導(dǎo)治療和改善預(yù)后有重要的臨床價(jià)值。

在治療方面，IPAF 存在明顯的個(gè)體差異并缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療，通常會(huì)使用治療CTD-ILD的藥物和抗纖維化藥物。治療決策需要多學(xué)科參與，要綜合考慮患者的健康狀況、肺外疾病以及ILD的嚴(yán)重程度等。有研究報(bào)道了56 例接受治療的IPAF 患者，其中38例（67.9%）患者接受糖皮質(zhì)激素治療，16 例（28.6%）患者接受免疫抑制劑治療，僅有3 例（5.4%）進(jìn)行抗纖維化治療[7]。一項(xiàng)小型觀察性研究顯示，糖皮質(zhì)激素和MMF 對(duì)IPAF 有益[13]。有臨床試驗(yàn)證實(shí)抗纖維化藥物對(duì)IPAF 有積極的治療作用[2]。本研究發(fā)現(xiàn)MMF 治療是IPAF 肺功能障礙的保護(hù)性因素。這表明IPAF 與特發(fā)性ILD 相比，自身免疫特征相關(guān)的ILD 存在不同的發(fā)病機(jī)制[14]。有研究也表明MMF可減少IPAF 肺功能障礙進(jìn)展[7]，這與本研究結(jié)果相符。有研究認(rèn)為應(yīng)該在進(jìn)展性纖維化表型ILD 患者使用糖皮質(zhì)激素。但本研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療沒(méi)有影響IPAF 患者的肺功能。本研究也評(píng)估了不同抗體對(duì)預(yù)后的作用，單因素分析顯示抗SSA 抗體的存在與肺功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)，但多因素分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

本研究局限性在于樣本量偏小。盡管如此，本研究提供了該領(lǐng)域真實(shí)世界的研究證據(jù)。筆者認(rèn)為IPAF 患者隨著病程的延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)肺功能障礙，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。UIP 是肺功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)于糖皮質(zhì)激素，MMF 治療有利于肺功能。這些結(jié)論可能有助于臨床醫(yī)生的日常實(shí)踐。治療IPAF 患者應(yīng)傾向于類似CTD-ILD 的免疫抑制劑療法，還是特發(fā)性肺纖維化的抗纖維化療法，可能與其形態(tài)學(xué)特征密切相關(guān)。如NSIP 型可能對(duì)免疫抑制劑療法更有效，UIP 型可能更傾向于抗纖維化療法。關(guān)于IPAF 治療干預(yù)仍需要大樣本的前瞻性研究。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙書山：實(shí)施研究、論文撰寫；張春意：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；岳麗霞：研究指導(dǎo)、論文修改