寧波市1 例Omicron 變異株重復感染者流行病學調查

陶臻博，陳奕，毛洋，雷松，褚衍茹，張言武，吳憲昊，王海波，勞旭影，顧曉敏，張棟梁

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的二次感染是一個新的公共衛生問題，二次感染發生的可能性、兩次感染的時間間隔、二次感染的嚴重程度及二次感染的高危人群都需要進一步研究確認。由于國內外疫情防控策略和措施的差異，國外已有較多關于二次感染的文獻報道[1]。本研究擬分析寧波市2022 年12月報告的1 例先后感染Omicron變異株不同進化分支的新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者的流行病學特征，旨在為臨床提供相關依據，報道如下。

1 對象與方法

1.1 調查對象 2022 年12 月寧波市報告的1 例先后感染Omicron 變異株BA.4 進化分支和BA.5.2 進化分支的二次感染者。

1.2 調查方法 通過電話調查和面對面訪談對感染者開展個案流行病學調查，詢問研究對象的年齡、性別、SARS-CoV-2 疫苗接種史、二次感染情況和基礎疾病史等相關信息，并通過查閱醫院的就診記錄和寧波市疾病預防控制中心數據庫，收集研究對象的臨床表現、實驗室檢測結果以及流行病學史等信息。研究獲得寧波市疾病預防控制中心生物醫學研究倫理審查委員會審核批準。

1.3 實驗室檢測 采集研究對象的呼吸道標本，采用實時熒光RT-PCR 法進行SARS-CoV-2 核酸檢測（廣州達安基因股份有限公司生產）。由寧波市疾病預防控制中心對核酸陽性樣本應用深度測序技術行SARS-CoV-2 全基因組測序分析，使用Pangolin法行SARS-CoV-2 分型的譜系鑒定。通過化學發光法檢測研究對象體內抗體的表達情況。

2 結果

2.1 基本情況 患者女，39 歲，籍貫浙江省舟山市，國際貿易公司經理，已接種3針北京科興中維SARSCoV-2 疫苗（2021 年7 月、2021 年8 月及2022 年2月），無接種流行性感冒疫苗史，無基礎疾病史和慢性病史，無服用其他藥物。

2.2 流行病學史與臨床表現 首次確診：患者于2022 年7 月22 日在意大利米蘭飛往杭州的飛機上發病，主要癥狀為發熱（38.5℃）、乏力、畏寒、肌肉酸痛，自測SARS-CoV-2 抗原陽性。抵達杭州后即被閉環轉運至寧波市鎮海區人民醫院救治。23 日開始咳嗽，后逐漸加重，2 d后好轉，8 月8 日出院，咳嗽癥狀持續至8 月下旬?；颊哂?022 年7 月10—22 日乘商務包機從寧波直飛匈牙利，期間輾轉法國、意大利等多個歐洲國家和城市，感染來源明確。

二次確診：2022 年12 月21 日，患者出現輕微喉嚨干癢與肌肉酸痛等癥狀，僅持續1 d且無其他不適癥狀，因癥狀較輕未前往醫院就診。12 月23 日于寧波市疾病預防控制中心進行SARS-CoV-2核酸檢測，結果呈陽性。同住家人丈夫和兒子于12 月25 日相繼感染，丈夫表現為發熱（39.1 ℃）、喉嚨干癢且肌肉劇烈疼痛持續4 d；兒子發熱（38.3 ℃）、咳嗽且肌肉酸痛持續3 d。

2.3 實驗室檢測情況 首次確診：2022 年7 月23日患者咽拭子標本經寧波市疾病預防控制中心核酸檢測Ct 值N=15.80，O=16.97，7 月24 日寧波市疾病預防控制中心基因測序結果顯示為SARS-CoV-2 Omicron 變異株BA.4 進化分支，與當時歐洲流行的BA.4 進化分支同源性高。

二次確診：2022 年12 月23 日患者咽拭子標本經寧波市疾病預防控制中心核酸檢測Ct 值N=30，O=30，12 月28 日寧波市疾病預防控制中心測序結果顯示為SARS-CoV-2 Omicron 變異株BA.5.2 進化分支，與國內第一輪大規模疫情中的流行株同源性高。2023 年3 月23 日，采集患者血清經寧波市疾病預防控制中心檢測，血清抗體檢新冠IgM 陰性，IgG陽性，但其滴度僅為44 U。

3 討論

美國疾病控制與預防中心將SARS-CoV-2二次感染定義為：SARS-CoV-2 核酸檢出陽性后間隔90 d 以上再次核酸檢出陽性，或SARS-CoV-2 核酸檢出陽性后間隔45 d 以上再次核酸檢出陽性并伴有癥狀和流行病學史[2]。WHO 將SARS-CoV-2 二次感染定義為：兩次核酸檢出陽性時間間隔為90d 及以上，或間隔45d以上并確認感染了不同變異株[3]。復陽和二次感染是兩個不同的概念，復陽是指感染者在同一感染周期中出現兩次核酸陽性結果，第二次陽性時患者一般無明顯臨床癥狀，是由于體內殘留病毒片段所導致的陽性，一般無傳染性。二次感染是指感染者經歷了不同的感染周期，一般有臨床癥狀，且具有傳染性[4]。

3.1 間隔時間和毒株類型 在Omicron 變異株流行前，二次感染的風險較低且間隔時間較長。一項美國的研究顯示，兩次感染的平均時間間隔為116d[5]。法國的一項研究表明，Omicron 變異株可縮短兩次感染的時間間隔，BA.1 亞型與BA.2 亞型兩次感染的時間間隔中位數僅為84 d，BA.1 亞型與BA.5 亞型兩次感染的時間間隔中位數為171 d[6]。

本研究病例兩次感染的時間間隔為152 d，首次感染Omicron變異株BA.4 進化分支，與當時歐洲流行的毒株一致。二次感染Omicron 變異株BA.5.2進化分支，與國內第一輪大規模疫情主要流行株一致。提示Omicron 變異株的免疫逃逸可增大二次感染的風險，且使得兩次感染的時間間隔縮短，同時也可能與個人抗體水平下降有關。

3.2 危險因素 人體具有先天免疫力和適應性免疫力。當病毒感染發生時，IgM 抗體通常會在1 ～2周內出現，這些抗體對抗病毒后慢慢消失；在感染清除幾周后出現IgG 抗體。研究表明，COVID-19 抗體的存在使大多數人獲得6 ～8 個月的免疫力[7]。Gudbjartsson 等[8]的研究發現，抗體在確診后4 個月內沒有下降，而在4 月后抗體水平略有降低。由于SARS-CoV-2 高變異性、基因型的不同和個體差異，也有部分人會在短期內二次感染。有研究顯示，SARS-CoV-2 抗體水平在90 d 內緩慢下降[9]。

SARS-CoV-2 疫苗接種也是二次感染的影響因素，研究表明未接種疫苗者發生二次感染的風險是接種疫苗者的2.34 倍[10]。本研究患者雖已接種SARS-CoV-2 疫苗，但第3 針的接種時間較早為2022年2 月，提示仍需及時進行加強針的接種。

研究表明，年輕人發生二次感染的風險高于老年人[11]，二次感染人群中18 ～40 歲組占比51.1%，而60 歲以上組僅占5.2%。職業也與二次感染密切相關，如醫生、護士以及經常出差者，所處工作環境傳播風險高，接觸變異毒株多，二次感染的風險較高。醫護人員二次感染的風險是普通人的3.77 倍[12]。

3.3 癥狀 研究發現，患者在二次感染期間的癥狀嚴重程度降低[13]。本研究患者首次感染的癥狀較嚴重，肌肉酸痛且咳嗽持續時間達1 個月。二次感染的癥狀明顯減輕，無發熱，患者自述需集中精神才可感受輕微喉嚨干癢與肌肉酸痛，持續時間明顯縮短僅持續1 d。其丈夫與兒子均被本例患者感染且為首次感染，其癥狀嚴重。但也有少數研究表明病例的癥狀嚴重程度會增加[14]。之前關于重癥急性呼吸綜合征（SARS）和登革熱病毒的研究表明，由于感染或疫苗而產生的先前存在的非中和性或中和性差的抗體增強了隨后的感染，這種現象被稱為抗體依賴增強效應，而在SARS-CoV-2 中也可能發生類似的現象[15]。研究發現初次感染為輕度或無癥狀疾病的患者更容易再次感染新冠，潛在機制就包括抗體依賴增強效應，該毒株的毒力和病毒載量也與癥狀的嚴重程度密切相關[16]。而病情較嚴重、病毒脫落時間較長的患者，抗體水平較高，不容易二次感染[17]。再感染的時間間隔和臨床表現是密切相關的。間隔時間越短癥狀越輕，間隔時間越長癥狀則會偏重。二次感染新冠病毒的癥狀還與是否有基礎疾病、病毒感染劑量以及個人身體狀況等多種因素相關。

由于缺乏大規模的研究，SARS-CoV-2 二次感染的流行率較難準確評估，一項隊列研究報告估計，再感染的發生率為0.66/10 000 人周（95%CI：0.56 ～0.78）[18]。同時抗體和基因組檢測的缺乏也使得二次感染難以真正確認。

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