血清CXCL1 和CXCL2 水平與急性呼吸窘迫綜合征患者肺順應(yīng)性及短期預(yù)后的相關(guān)性

褚利紅，唐坎凱，王陸銀

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是以急性呼吸衰竭、難治性低氧血癥、肺順應(yīng)性降低為特征的呼吸系統(tǒng)危重癥，重癥醫(yī)學(xué)病房中ARDS的發(fā)生率約10%[1]。其具有病情重、死亡率高的特點(diǎn)，早期準(zhǔn)確評(píng)估病情、預(yù)測(cè)預(yù)后并為指導(dǎo)制定防治方案提供依據(jù)一直是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。肺順應(yīng)性的評(píng)估在ARDS 機(jī)械通氣治療中十分重要[2-3]，但僅依靠肺順應(yīng)性進(jìn)行ARDS病情和預(yù)后的評(píng)估存在滯后性以及靈敏度、特異度低等局限；因此需結(jié)合其他無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物檢測(cè)以進(jìn)一步優(yōu)化病情評(píng)估。炎癥反應(yīng)在ARDS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，CXC 趨化因子配體（CXCL）1、CXCL2 是發(fā)揮促炎效應(yīng)的趨化因子。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)CXCL1、CXCL2 介導(dǎo)的促炎效應(yīng)參與了ARDS 的發(fā)生發(fā)展[4]。另有CXCL 相關(guān)的臨床研究表明血清中多種CXCL 的變化對(duì)肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的病情及預(yù)后具有評(píng)估價(jià)值[5-6]。但CXCL1、CXCL2 變化對(duì)ARDS 的影響鮮有研究報(bào)道。基于此，本研究分析血清CXCL1和CXCL2 水平與ARDS 患者肺順應(yīng)性及短期預(yù)后的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2020 年6 月至2022 年10 月期間湖州市第一人民醫(yī)院收治的ARDS 患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ARDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）發(fā)病至入院時(shí)間＜48 h；（3）有明確病因；（4）臨床資料完整；（5）接受機(jī)械通氣治療；（6）入院后24 h 內(nèi)留取血清樣本。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾病或正在使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；（2）合并惡性腫瘤；（3）哺乳或妊娠婦女；（4）入院后24 h 內(nèi)死亡。共納入患者112 例，包括男64 例，女48 例；年齡（56.5±8.3）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（22.68±5.12）kg/m2；病因?yàn)榉尾扛腥?8 例，吸入性肺炎7 例，肺挫傷8 例，肺外感染28 例，非胸部創(chuàng)傷11 例。根據(jù)患者入院后28 d 的生存狀況分為存活組（n=68）和死亡組（n=44）。本研究獲得湖州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研與臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)[倫審第（2022KYLL041）號(hào)]，并取得患者本人或家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史及病因等。入院后24 h 內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)室檢查，收集白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白（Alb）及肌酐（Cr）等數(shù)據(jù)。根據(jù)患者入院后24 h 內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)的最差值進(jìn)行急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分II（APACHE II）和序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）。根據(jù)氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度，PaO2/FiO2＞200 ～300 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）為輕度組（n=56）、＞100 ～200 mmHg 為中度（n=36）、≤100 mmHg 為重度（n=20）。

1.2.2 機(jī)械通氣方法及肺順應(yīng)性評(píng)估 所有患者均接受機(jī)械通氣治療，靜脈注射丙泊酚1.0～1.5mg/kg、咪達(dá)唑侖0.1 ～0.15 mg/kg 誘導(dǎo)麻醉后進(jìn)行氣管插管，連接呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，選擇容量控制模式（A/C），吸入氧氣濃度為70%～100%、呼氣末正壓（PEEP）5 ～20 cmH2O（1 cmH2O≈98 Pa）、呼吸頻率10 ～20 次/min、吸氣峰流速30 ～50 L/min、潮氣量（Vt）6 ～8 ml/kg，治療過(guò)程中根據(jù)血?dú)夥治龊脱鹾纤秸{(diào)整參數(shù)。在給藥治療前進(jìn)行肺順應(yīng)性評(píng)估，計(jì)算公式為Vt/（峰壓值―PEEP）。

1.2.3 血清CXCL1、CXCL2 檢測(cè) 入院后24 h 內(nèi)采集患者血清樣本3 ～5 ml，放置在－80 ℃超低溫冰箱儲(chǔ)存。檢測(cè)時(shí)，統(tǒng)一取出血清樣本解凍，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技公司）檢測(cè)血清CXCL1、CXCL2 水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)；預(yù)后的影響因素分析采用Logistic回歸模型分析；預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕度組、中度組、重度組血清CXCL1、CXCL2水平及肺順應(yīng)性比較 中度組、重度組血清CXCL1、CXCL2 水平高于輕度組，肺順應(yīng)性低于輕度組（均P＜0.05）；重度組血清CXCL1、CXCL2 水平高于中度組，肺順應(yīng)性低于中度組（均P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 輕度組、中度組、重度組ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平及肺順應(yīng)性比較

2.2 ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平與肺順應(yīng)性的相關(guān)性 ARDS患者血清CXCL1、CXCL2 水平與肺順應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)（r=－0.375、－0.315，均P＜0.05）。

2.3 存活組與死亡組臨床資料比較 兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、病因、WBC、Hb、PLT、Alb 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；死亡組CRP、Cr、APACHE II 評(píng)分、SOFA 評(píng)分及血清CXCL1、CXCL2 水平均高于存活組，肺順應(yīng)性低于存活組（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 存活組與死亡組ARDS 患者臨床資料及血清CXCL1、CXCL2 水平、肺順應(yīng)性比較

2.4 ARDS 患者短期生存預(yù)后的影響因素 以ARDS 患者的短期生存預(yù)后為因變量（死亡=1、存活=0），將表2 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析顯示：CRP、APACHE II評(píng)分、CXCL1、CXCL2、肺順應(yīng)性是ARDS患者短期生存預(yù)后的影響因素（均P ＜0.05），見(jiàn)表3。2.5 ARDS 患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè) 繪制CRP、APACHEII評(píng)分、肺順應(yīng)性、CXCL1、CXCL2 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)ARDS 患者短期預(yù)后的ROC 曲線，結(jié)果顯示5 項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合均對(duì)ARDS患者的短期預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積（AUC）及靈敏度、特異度見(jiàn)表4。

表3 ARDS 患者短期生存預(yù)后的影響因素分析

表4 ARDS 患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)分析

3 討論

ARDS基本病理生理特征是肺泡水腫和塌陷導(dǎo)致的通氣血流比失調(diào)、肺泡及肺間質(zhì)內(nèi)以中性粒細(xì)胞為主的多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其中肺內(nèi)及全身炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大激活是導(dǎo)致ARDS 發(fā)生及病情進(jìn)展的重要生物學(xué)環(huán)節(jié)[8]。多項(xiàng)臨床研究以炎癥因子為血清標(biāo)志物用于ARDS 病情及預(yù)后的評(píng)價(jià)[9-10]。

CXCL1 和CXCL2 是兩種來(lái)源于氣道上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的趨化因子，其主要生物學(xué)功能是與趨化因子受體結(jié)合后促進(jìn)中性粒細(xì)胞向肺間質(zhì)及肺泡內(nèi)聚集和浸潤(rùn)，進(jìn)而激活炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的瀑布式釋放[11-12]。本研究結(jié)果顯示，隨著ARDS 的病情加重，血清CXCL1 和CXCL2 也呈現(xiàn)相應(yīng)增加的趨勢(shì)。這提示CXCL1 和CXCL2 增多參與ARDS 的病情加重，相關(guān)機(jī)制可能是兩種趨化因子增多致使炎癥反應(yīng)加劇，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的肺內(nèi)浸潤(rùn)，進(jìn)而加重ARDS 的病情。

肺順應(yīng)性是反映氣道阻力的指標(biāo)，ARDS 的肺泡水腫和塌陷直接影響肺順應(yīng)性。多項(xiàng)研究證實(shí)ARDS患者的肺順應(yīng)性降低，且與病情加重、短期預(yù)后不良有關(guān)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，ARDS 患者的肺順應(yīng)性表現(xiàn)為重度組＜中度組＜輕度組、死亡組＜存活組，與既往其他學(xué)者的研究結(jié)論一致[13-14]。炎癥反應(yīng)激活是影響肺順應(yīng)性的重要因素，本研究結(jié)果顯示，ARDS 患者血清CXCL1 和CXCL2 水平與肺順應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，這提示在ARDS 發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中CXCL1 和CXCL2 增多影響患者的肺順應(yīng)性。

28 d 存活情況是評(píng)估ARDS短期預(yù)后的常用手段，肺順應(yīng)性降低、APACHE II 及SOFA 評(píng)分增加是已知ARDS患者短期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[13，15]；但存在檢測(cè)依賴呼吸機(jī)、評(píng)估過(guò)程復(fù)雜、靈敏度和特異度低等不足。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者血清CXCL1和CXCL2 水平均高于存活組，且兩項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)短期預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，靈敏度和特異度均超過(guò)80%。這提示CXCL1 和CXCL2 是預(yù)測(cè)ADRS 預(yù)后的潛在血清標(biāo)志物。進(jìn)一步的Logistic 多因素分析及ROC 曲線分析均提示CXCL1、CXCL2、CRP、APACHE II 評(píng)分、肺順應(yīng)性對(duì)ARDS 患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)靈敏度和特異度最優(yōu)，分別達(dá)到93.18%和94.12%。

本研究存在一些不足，所有ARDS 患者均接受機(jī)械通氣治療，通過(guò)呼吸機(jī)測(cè)定肺順應(yīng)性，未接受機(jī)械通氣治療、無(wú)法測(cè)定肺順應(yīng)性的ARDS 患者未納入研究，今后可收集未接受機(jī)械通氣治療的ARDS患者并評(píng)估其CXCL1、CXCL2 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。但總體來(lái)說(shuō)，ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平增加與病情加重、肺順應(yīng)性降低及短期預(yù)后不良有關(guān)，聯(lián)合CXCL1、CXCL2、肺順應(yīng)性、CRP、APACHE II 評(píng)分為臨床評(píng)價(jià)ARDS 短期預(yù)后提供了新方法。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明褚利紅：患者入組、血清樣本檢測(cè)、文章寫作；唐坎凱：數(shù)據(jù)審核、文章審校；王陸銀：數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理