子宮內膜癌患者血漿凝血參數的變化及臨床意義

徐科君，周佳清，王艷蓉，丁慧青

子宮內膜癌是發生在子宮內膜上皮的惡性腫瘤，也被稱為子宮體癌，是女性生殖系統中常見的惡性腫瘤之一。據國際癌癥研究機構2020 年的數據，全球每年新發子宮內膜癌病例達417 367 例，位居女性常見癌癥的第六位，女性生殖系統腫瘤第二位[1]。根據我國國家癌癥中心2019 年及2022 年公布的中國惡性腫瘤流行情況分析，子宮內膜癌發病人數從2015 年的6.34 萬例上升至2016 年的7.11 萬例，死亡人數、發病率均有上升[2-3]。多項研究證明，癌癥與凝血功能具有密切相關性[4-5]。8%～19%的癌癥患者會出現與癌癥相關的血栓形成，稱為癌癥相關血栓（CAT）。相較于一般人群，癌癥患者發生靜脈血栓栓塞的風險增加4 ～7 倍；作為癌癥相關并發癥之一，CAT已成為影響癌癥患者存活的第二大原因，僅次于癌癥本身[6-7]。本研究旨在分析子宮內膜癌患者凝血指標、血漿D-二聚體（D-D）及血小板的變化，以作為術前評估子宮內膜癌疾病進展的參考依據。此外，早期識別存在血栓栓塞風險的腫瘤患者，并采取干預措施，有望改善子宮內膜癌患者的預后，降低血栓栓塞的風險，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年12 月就診于寧波大學附屬第一醫院婦產科的子宮內膜癌患者96 例（子宮內膜癌組），均經術后病理結果證實。排除標準：（1）有其他惡性腫瘤及血液系統疾病病史，如乳腺癌、肺癌、再生障礙性貧血等；（2）術前服用止血或抗凝藥物；（3）術前接受過放療或新輔助化療；（4）近2 周內有感染性疾病、血栓及出血性疾病。選擇同期因異常出血住院，并由病理診斷排除子宮內膜惡性疾病、宮頸癌的患者共96 例（對照組）。本研究經寧波大學附屬第一醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 在手術前，受檢者清晨采集靜脈血2 ml，將其置于枸椽酸鈉抗凝液試管中，3 000 r/min，常溫離心10 min。應用ACLTOP750 全自動血凝儀檢測凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-D 以及血小板（PLT）。以往子宮內膜癌分期不考慮組織類型，2023年最新的FIGO 子宮內膜癌分期建議將高級別漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤、去分化/未分化癌及G3子宮內膜樣癌定義為高危組織類型[8]，根據此分型標準進行分組比較。

1.3 統計方法 采用SPSS 26.0 統計軟件進行分析，計數資料采用檢驗或Fisher 檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗或方差分析；如不服從正態分布，采用中位數（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-wallis 秩和檢驗。P ＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 子宮內膜癌組與對照組一般資料、凝血功能、PLT及D-D比較 子宮內膜癌組合并高血壓及血脂異常發生率、BMI均高于對照組（均P＜0.05），子宮內膜癌組PT、FIB 及D-D 水平均高于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 子宮內膜癌組與對照組一般資料、凝血功能、PLT及D-D比較

2.2 不同病理分型中凝血功能、PLT 及D-D 比較本研究中96 例子宮內膜癌患者中，子宮內膜樣腺癌共83 例，其中不明組織分期6 例，G3 11 例，漿液性癌5 例，透明細胞癌6 例，癌肉瘤2 例。將90 例明確病理組織類型的患者分為非高危組織類型（66 例）及高危組織類型（24 例）。高危組織組發病年齡、合并高血壓、APTT 及D-D 水平均高于非高危組織組（均P ＜0.05），見表2。

表2 不同病理分型中一般資料、凝血功能、PLT 及D-D 比較

2.3 不同肌層浸潤深度患者凝血功能、PLT 及D-D比較 根據子宮內病灶侵犯肌層的深度不同，將96 例子宮內膜癌患者分為病灶局限內膜層32 例，侵犯淺肌層（＜1/2）44 例，侵犯深肌層（≥1/2）20 例，3 組FIB 與D-D 差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表3。

表3 不同肌層浸潤深度患者一般資料、凝血功能、PLT 及D-D 比較

2.4 不同宮內外進展患者凝血功能、PLT 及D-D 比較 根據子宮內膜癌病灶是否侵犯至子宮體外，包括淋巴結轉移、脈管癌栓及遠處轉移等情況，侵犯宮頸則算局限子宮內，將96 例患者分為宮外轉移組9例，及局限子宮內組87 例，宮外轉移組FIB 與D-D均高于局限子宮內組（均P ＜0.05），見表4。

表4 不同宮內外進展患者一般資料、凝血功能、PLT 及D-D 比較

3 討論

腫瘤實質細胞和間質細胞表達并釋放凝血因子、炎性細胞因子、促血管生成因子和促凝血微粒，導致腫瘤患者機體出現高凝狀態[9]。與非癌癥人群相比，癌癥患者的血栓形成過程存在差異。癌細胞產生一種蛋白質，即組織因子，它在外部凝血途徑中扮演激活劑的角色，促使X因子的激活，并參與纖維蛋白合成和血小板活化過程[7]，在腫瘤進展和靜脈血栓形成中發揮作用。除組織因子外，一些癌細胞還會產生其他物質，如能直接刺激Xa因子的特殊癌癥促凝因子、介導內皮功能障礙的炎癥細胞因子以及其他腫瘤產生的物質（如癌黏蛋白），它們也會干擾凝血級聯反應。纖溶系統也受到由癌細胞合成的纖溶酶原激活物抑制劑-1 的抑制，導致抗凝與凝血平衡的失調，從而引發CAT 的產生及其臨床反應[10]。不同類型的癌癥發生靜脈血栓栓塞的風險存在差異。血液系統惡性腫瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、腸癌和腦癌與血栓形成的高風險相關[11-12]，而前列腺癌和乳腺癌與血栓形成的風險較低[13]，但由于它們是全球最常見的兩種癌癥類型，因此患有這兩種癌癥的人群中仍然存在大量發生靜脈血栓栓塞的情況。本研究中，不同腫瘤細胞類型的APTT 及D-D 水平差異有統計學意義（均＜0.05），這提示血栓栓塞的形成可能與不同的腫瘤類型有關。

FIB 作為纖維蛋白的前體，其水平變化能夠反映血漿黏滯度[14]，增加的FIB 值反映了血液處于高凝狀態[15]。凝血酶能夠將纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，這是纖維溶解過程的一部分。如體內纖維溶解功能亢進，導致纖維蛋白原降解過多，就會導致TT延長[16]。D-D 是纖維蛋白原經凝血酶水解和XIlla活化形成的交聯纖維蛋白，再經過纖溶酶水解所產生的特異性降解產物，其增高反映體內血液處于高凝狀態，并且纖溶活性增強[17]。本研究中子宮內膜癌患者的PT、FIB 及D-D 均明顯高于對照組（均＜0.05）。此外，隨著疾病的進展，如子宮肌層的浸潤深度及宮外轉移情況發展，FIB 及D-D 水平也發生了差異性的變化。

另一方面，高凝狀態在腫瘤的發生、發展中扮演著重要角色。它有助于癌細胞持續增殖，避免免疫介導的細胞破壞，防止細胞凋亡，促進血管生成，促進腫瘤侵襲和轉移，從促進腫瘤的發生和進展[9-10]。在乳腺癌、腎細胞癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、結直腸癌、婦科惡性腫瘤等癌癥患者中，血漿D-D 的增加與不良預后有關[6，9，18-19]。腫瘤遺傳特征似乎也在靜脈血栓栓塞的形成中起作用。結腸癌和肺癌中K-ras 基因突變與靜脈血栓栓塞風險增加相關[20]。HNF1B是卵巢透明細胞癌中上調最多的轉錄產物之一，此外還在其他透明細胞癌中表達，如子宮內膜透明細胞癌、腎透明細胞癌及生殖細胞腫瘤等，通過免疫組織化學檢測，研究證實HNF1B 與凝血酶原表達有相關性[21]。

婦科腫瘤也屬于易發生靜脈血栓栓塞的癌癥類型。根據Abu 等[22]的研究發現卵巢透明細胞癌和子宮內膜癌患者的凝血酶峰值均高于良性病變患者，其中，有8 例患者發生了靜脈血栓栓塞，在術前凝血酶生成已經增強，盡管采用低分子肝素預防措施，但術后仍持續發生血栓栓塞。另外，Lu 等[23]研究發現子宮內膜癌患者的APTT 和PT 水平顯著低于健康對照組，而FIB 水平顯著高于健康對照組。這些研究結果與本研究結果基本一致。然而，本研究仍存在一定局限性。首先，樣本量有限，且僅為單中心研究。因此，下一步應進行更深入的大樣本多中心的研究，進一步評估FIB 和D-D 聯合檢測在臨床中的價值。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明徐科君：實驗操作、論文撰寫；周佳清、王艷蓉：數據整理、統計學分析；丁慧青：研究指導、論文修改、經費支持