多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床評價

張福惠 （河北省唐山市人民醫院,河北 唐山 063001）

據流行病學統計，全球每年超過100萬人因肺癌死亡，我國肺癌死亡率約為37/10萬[1]。非小細胞肺癌是肺癌最常見類型，其在所有肺癌病患中達到80%以上。早期予以手術切除治療能有效改善患者預后。然而，該病早期缺乏典型癥狀，致使許多患者確診時已處于晚期，失去了手術治療時機，臨床多采用放療、化療等手段來抑制病情進展，延長患者生存時間[2]。但有研究[3]表明，大部分晚期患者采用放化療治療5年內生存率也僅有15%左右。如何提高患者治療效果、盡可能延長患者生命周期成為臨床醫師探究的重點問題。本次我院嘗試將新型抗腫瘤藥多西他賽及靶向新藥阿帕替尼用于晚期非小細胞肺癌患者二線治療中，現將治療效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院收治的80例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，采用完全雙盲法分組：對照組中，肺鱗癌者12例，肺腺癌者28例，男性25例，女性15例，年齡38-78歲，平均（52.76±11.35）歲；試驗組中，肺鱗癌者13例，肺腺癌者27例，男性24例，女性16例，年齡37-76歲，平均（51.94±11.02）歲。兩組基線資料無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

納入標準：①符合《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2021版）》[4]中相關診斷標準；②經影像學、生化學及肺活檢等檢查確診；③腫瘤TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；④預計生存時間≥3個月；⑤一線治療失敗，且距離上次治療時間＞1個月；⑥患者及家屬對研究內容知情同意。

排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并傳染性疾病；③合并凝血系統疾病；④合并嚴重心腦血管疾病；⑤合并肝、腎等重要臟器功能不全；⑥合并活動性出血性疾病；⑦合并精神性疾病；⑧過敏體質。

1.2 方法 對照組：第1天予以患者60mg/m2多西他賽靜滴，持續滴注1h，21d為一個治療周期。在使用多西他賽前，予以患者8mg/次地塞米松（規格：0.75mg）口服，一日2次，持續用藥3d。

試驗組：在對照組用藥基礎上，第1-21天予以患者500mg/d阿帕替尼（規格：0.25g）口服，21d為一個治療周期。

兩組均治療2個周期。

1.3 觀察指標 ①腫瘤標志物：治療前、治療后抽取患者空腹靜脈血，采用化學發光分析儀（MF2000型，蘇械注準20202220746，瑞捷生物科技江蘇有限公司生產）檢測癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。②療效：治療后目標病灶完全消失，未出現新的病灶，且持續時間超過1個月，表示完全緩解；治療后病灶最長徑總和縮小≥30%，無新病灶出現，且持續時間超過1個月，表示部分緩解；治療后縮小程度＜30%，或病灶增大但最長徑總和增大程度＜20%，表示疾病穩定；治療后病灶最長徑增大程度≥20%，或有新病灶出現，表示疾病進展。統計兩組治療總緩解率（完全緩解率+部分緩解率）。③安全性：統計兩組乏力、手足綜合征、胃腸道反應、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿等發生病例。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0行統計學分析，正態計量資料以表示，行t檢驗，計數資料以率表示，行卡方檢驗，差異有統計學意義以P＜0.05為評估標準。

2 結果

2.1 兩組血清腫瘤標志物變化情況分析 治療前，兩組血清腫瘤標志物水平接近，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平對比()

表1 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平對比()

組別（n=40）時段CEA（μg/L）VEGF（ng/L）CYFRA21-1（μg/L）對照組治療前23.05±3.48745.27±56.817.93±1.38治療后16.89±2.71471.09±39.836.17±1.14試驗組治療前23.10±3.44745.84±55.437.96±1.42治療后11.25±2.23309.22±30.624.46±0.85 t/P組間值（治療前）0.065/0.9490.045/0.9640.096/0.924 t/P對照組（治療前后）8.833/0.00124.993/0.0016.219/0.001 t/P試驗組（治療前后）18.281/0.00143.607/0.00113.375/0.001 t/P組間值（治療后）10.164/0.00120.377/0.0017.605/0.001

2.2 兩組治療效果分析 對照組治療總緩解率為32.50%，與試驗組的55.00%比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療總緩解率對比[n(%)]

2.3 兩組安全性分析 兩組乏力、胃腸道反應、骨髓抑制發生率無統計學差異（P＞0.05），對照組高血壓、手足綜合征、蛋白尿發生率明顯低于試驗組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組出現的不良反應均為輕中度，及時予以對癥處理或未經任何處理，癥狀均得到有效緩解。見表3。

表3 兩組不良反應發生率對比[n(%)]

3 討論

化療是治療晚期非小細胞肺癌最重要的一種手段，含鉑雙藥為一線標準化化療方案[5]，其治療效果已被廣大學者證實，但是治療期間部分患者會出現耐藥問題，致使化療效果降低，在一定時間內其效果會逐步喪失，二線方案治療成為最終選擇。多西他賽為第三代化療藥物，其是從紫杉針葉中提取的物質經人工合成的紫杉醇衍生物，作用機制與紫杉醇類似，通過促進腫瘤細胞內微管蛋白聚合、解聚而形成非功能微管蛋白束，以此抑制癌細胞分裂、增殖，發揮抗腫瘤作用[6]。陳萍[7]等人認為，單純應用多西他賽治療晚期非小細胞肺癌緩解率較低，其研究結果顯示，50例患者采用多西他賽治療后緩解率僅有6%，建議聯合其他藥物治療。

隨著臨床對腫瘤病理機制研究的不斷深入，廣大學者發現，新生血管在腫瘤生長、轉移中有著舉足輕重的作用。一方面，新生血管可為腫瘤生長輸送營養，也是其排泄代謝產物的重要途徑；另一方面，病理性血管與正常血管不同，其缺乏完整的血管機制，易出現微血管滲漏情況，從而為腫瘤細胞遠處轉移創造有利條件[8]。因此，抗血管生長靶向藥物應運而生，并備受矚目。本次研究中，試驗組采用多西他賽、阿帕替尼聯合方案，研究結果顯示，試驗組治療后血清腫瘤標志物下降程度明顯大于單一應用多西他賽的對照組，且治療總緩解率55.00%明顯較對照組的32.50%高，證實加用阿帕替尼有增益療效的作用。分析原因：阿帕替尼為血管內皮生長因子受體抑制劑，其可特異性結合腫瘤內血管內皮生長因子受體，從而阻斷VEGF通路，抑制腫瘤內微血管生成，改善微環境，而且該藥能降低酪氨酸激酶活性，抑制VEGF生成，從而達到抗腫瘤作用[9]。

但是，有學者指出，多西他賽與阿帕替尼聯合用藥方案會在一定程度上增加不良反應的發生[10]。本次研究中，試驗組高血壓、手足綜合征、蛋白尿等發生率均明顯高于對照組，與上述研究結論相符。但本次研究中，兩組患者出現的不良反應均為輕中度，未作特殊處理或對癥治療后癥狀均改善，無一例患者因難以耐受毒副反應而退出研究，由此可見，聯合方案引起的不良反應尚在可控范圍內。

綜上所述，多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期非小細胞肺癌效果明確、安全性好，值得臨床應用。