遵循指南，努力適應當今2型糖尿病治療理念的若干轉變

李建紅,那開憲 （.北京市朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心,北京 00025;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 00020）

糖尿病是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的危險因素之一，升高的血糖可通過損傷血管促進ASCVD發生、發展和惡化，直接影響ASCVD患者的發病率及病死率，而ASCVD又是2型糖尿病患者的主要健康威脅。糖代謝異常與心血管疾病存在高度“共病”關系，會進一步增加罹患心血管疾病的風險。近年來，隨著糖尿病的防治手段日益豐富，國內外循證醫學證據的不斷積累，以及糖尿病的防治理念及治療策略不斷更新，迫切需要臨床醫務人員與時俱進，不斷吸收新的防治理念以指導臨床治療。

病例

半年前，筆者應邀到某社區醫院會診，此次共會診8例患者，年齡均超過65歲，其中6例患者入院時均以血糖及血壓高為主。這6例患者中有2例不僅血糖、血壓高，還伴心力衰竭，另有2例除血壓及血糖高外，同時伴有不同程度的腎功能不全。6例患者均存在不同程度蛋白尿癥狀，且心電圖均存在不同程度ST-T心肌缺血改變，除2例心力衰竭患者活動后出現心悸、心慌、氣短、胸悶癥狀外，其他患者均無任何癥狀。所有患者抗高血壓藥物以拜新同為主，血壓控制不滿意加海捷亞或奧美沙坦氫氯噻嗪。所有患者降糖藥物以二甲雙胍、拜糖平為主，血糖控制不滿意加吡格列酮或西格列汀，若血糖仍控制不理想可加胰島素治療。心力衰竭患者主要服用富馬酸比索洛爾、螺內酯、呋塞米及單硝酸異山梨酯。2例腎功能不全患者均是腎功能不全三期，應用ARB類藥物及尿毒清治療。在病例討論時，筆者問該社區醫院的醫生：“糖尿病患者的治療要考慮哪些問題？”他們表示，糖尿病患者降低血糖是主要治療目標，如果血糖得不到控制，則可導致糖尿病微血管并發癥及大血管并發癥發生，因此，降低血糖是第一要素。同時降低血糖時要盡量避免低血糖發生。對此筆者表示認同。國內外研究表明，嚴格控制血糖可以顯著降低2型糖尿病患者微血管并發癥發生率。隨后研究還發現，對初發糖尿病患者（糖化血紅蛋白9%以上，空腹血糖11.1mmol/L以上）進行強化治療，可有助于改善胰島功能，許多糖尿病患者實現了“糖尿病緩解”。從此，人們充分認識到高血糖的危害性及嚴格控制血糖的重要性，由此開啟了2型糖尿病的“強化降糖”時代。然而嚴格控制血糖導致一些糖尿病患者（如老年糖尿病患者、合并心腦腎并發癥患者）易發生低血糖或不良心血管事件，爾后國內外指南一致強調嚴格控制血糖不能夠“一刀切”，對于年齡大、低血糖風險高、有嚴重并發癥、預期壽命有限的糖尿病患者，可以適當放寬降糖目標；而對于年紀輕、病程短、無明顯心血管疾病的患者，可以追求更加嚴格的降糖目標。開啟了由過去“一刀切”到“個體化降糖治療”的理念轉變。從此次會診的6例糖尿病患者的案例中也可以得到這個啟示——6例糖尿病患者中有2例因過度追求控制血糖，曾發生兩次低血糖。

隨后，社區醫生資詢筆者，嚴格控制血糖僅對糖尿病微血管病變有益，但是糖尿病患者多數死于心血管疾病，如何減少或延緩糖尿病大血管并發癥發生？筆者認為這個問題是目前糖尿病治療理念轉變的關鍵所在。國內外研究表明，對于糖尿病患者，如果能夠全面控制高血糖、高血壓、高血脂、肥胖等多重心血管危險因素，可以顯著降低2型糖尿病患者心血管事件（心肌梗死、中風和腎臟疾病等）發生率及全因死亡率，并改善患者預后。由此開啟了糖尿病治療由“單純降糖”向“控制多重心血管危險因素”的轉變。糖尿病微血管并發癥及大血管并發癥會嚴重影響糖尿病患者預后，其中，又以心血管和腎臟并發癥對糖尿病患者的威脅最大。對于降糖藥物而言，不僅要關注其降糖療效，還應關注其對心血管事件的影響。既往一直將二甲雙胍視為“神藥”，但實際上其對心血管保護作用的影響不是十分明顯；磺脲類藥物、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、胰島素類的降糖藥物沒有或很少有明確的心血管保護作用。近年來，以鈉-葡萄糖協同轉移蛋白2抑制劑（SGLT-2i）和胰高糖素樣肽-1受體劑（GLP-1RA）為代表的新型降糖藥物相繼問世，這些藥物除了可以強效降糖之外，還對心臟和腎臟具有明顯的保護作用，能夠顯著改善糖尿病患者的心腎結局。由此開啟了糖尿病治療由傳統的“以降糖為中心”向“以改善心腎結局為目的”的新時代。

隨后，筆者結合指南對此次會診的每一例糖尿病患者在藥物選擇的不足、對心臟及腎臟的保護作用及合理的藥物選擇方面均進行了針對性分析，重點談及鈉-葡萄糖協同轉移蛋白2抑制劑（SGLT-2i）和胰高糖素樣肽-1受體劑（GLP-1RA）的藥理作用，以及其為什么具有腎臟及心臟保護作用。醫生們聽后感到收獲很大，尤其是近些年來糖尿病治療理念的變化，他們表示今后在臨床實踐過程中一定要與時俱進，跟上時代變化的步伐。

GLP-1RA和SGLT-2i的功效

GLP-1RA和SGLT-2i不僅具有降糖作用，而且具有顯著的心臟及腎臟保護作用。GLP-1RA主要通過作用于全身多個組織器官來改善多種代謝因素，以及抗炎、抗動脈硬化進程、抗血小板等減少動脈硬化所致的心臟終末事件，如心肌梗死、卒中等。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）主要分布在腎臟，主要作用于腎臟近曲小管（90%的葡萄糖重吸收）。SGLT-2主要通過調節腎臟近曲小管對葡萄糖和鈉重吸收，增加尿糖、尿鈉排泄；減緩腎衰、減輕心臟前后負荷，進而減少心衰及其引起的心臟終末事件。GLP-1RA和SGLT-2抑制劑均可作為2型糖尿病患者的首選藥物之一。某些GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑能降低主要不良心血管事件（MACE）風險，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進展，這種有益作用主要體現在2型糖尿病合并ASCVD患者身上，且不一定與糖化血紅蛋白（HbA1c）降低有關。

指南推薦2型糖尿病患者應用GLP-1RA和SGLT-2抑制劑的具體內容

指南推薦，對于2型糖尿病合并ASCVD或高危因素、CKD的患者，應該首先考慮選用已被證實可以改善心血管和腎臟結局的GLP-1受體激動劑或SGLT-2抑制劑，并及早啟動治療。對于已經在接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，亦須加用有獲益證據的GLP-1受體激動劑或SGLT-2抑制劑。對于心力衰竭患者，無論是否合并2型糖尿病，建議新增SGLT-2抑制劑作為基礎治療藥物之一。具體推薦如下：①合并ASCVD的2型糖尿病：降糖藥物首選GLP-1受體激動劑（利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽）或SGLT-2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈）。②伴有ASCVD高危因素的2型糖尿病：降糖藥物首選GLP-1受體激動劑（度拉糖肽、利拉魯肽、司美格魯肽）或SGLT-2抑制劑（達格列凈、卡格列凈、恩格列凈）。③心力衰竭（LVEF＜40%）合并2型糖尿病：降糖藥物首選SGLT-2抑制劑（達格列凈、恩格列凈、卡格列凈）。④心力衰竭（LVEF＜40%）不合并2型糖尿病：推薦SGLT-2抑制劑（達格列凈）為心力衰竭基礎治療藥物之一。⑤CKD合并2型糖尿病：降糖藥物首選GLP-1受體激動劑[度拉糖肽、司美格魯肽、利拉魯肽，適用于eGFR≥15mL/（min·1.73m2）者]；或SGLT-2抑制劑[卡格列凈、恩格列凈、達格列凈，適用于eGFR≥45mL/（min·1.73m2）者；密切隨訪下可用于eGFR≥30mL/（min·1.73m2）者]。輕度腎功能不全患者無需調整GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑的藥物劑量。eGFR＜45mL/（min·1.73m2）患者慎用SGLT-2抑制劑，eGFR＜30mL/（min·1.73m2）患者禁用SGLT-2抑制劑，eGFR＜15mL/（min·1.73m2）患者禁用GLP-1受體激動劑。司美格魯肽不受腎功能影響，且無需調整劑量。輕中度肝功能異常時，GLP-1受體激動劑或SGLT-2抑制劑均可使用，無需調整劑量。⑥肥胖或超重合并2型糖尿病：降糖藥物優先考慮GLP-1受體激動劑（利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽），或SGLT-2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈）治療。2020版美國糖尿病學會（ADA）指南和《中國2型糖尿病防治指南（2020版）》一致建議：對于合并心血管疾病（ASCVD）或伴有心血管高危因素、CKD或HF的2型糖尿病患者，不論其HbA1c水平如何，均應在一線治療的基礎上推薦使用有明確心腎獲益證據的GLP-1RA或SGLT-2i作為降糖方案的一部分，進一步突出了以結局為導向的降糖理念。

新型降糖藥物SGLT-2抑制劑研究進展

國內外臨床研究表明，SGLT-2抑制劑不僅降糖作用較好，低血糖發生率低，最重要的是可使心血管結局獲益。這主要歸因于SGLT-2抑制劑創新的排糖機制，可減少腎小球、近曲小管等對葡萄糖的重吸收，從而實現安全、平穩降糖。以達格列凈為例，每日用藥可排出約70g多余的葡萄糖，且排糖量與基線血糖水平相關，基線水平越高，排出量越多，所以其相對比較安全，低血糖發生率低。研究還表明，SGLT-2抑制劑可顯著降低心血管死亡/心衰住院、腎臟復合終點事件風險，可使心血管/腎臟終點獲益。隨著近年來循證醫學證據的不斷積累，SGLT-2抑制劑已逐漸成為心衰治療領域的主角。現有心衰藥物治療也從既往的“金三角”發展到目前的“新四聯”。SGLT-2抑制劑是唯一經過多項隨機對照試驗驗證的可改善心衰預后的降糖類藥物，因此2021 ESC心衰指南給予其IA類推薦。臨床研究證實SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與其他基礎用藥無關，并證實SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與患者血糖、腎功能和肝功能狀態無關。臨床研究還進一步證明SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與患者的心律狀態無關，而且還證實SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與患病時間無關，也就是說，對于心力衰竭患者任何時候開始使用SGLT-2抑制劑治療均有益處。

指南推薦2型糖尿病伴心血管疾病患者應用SGLT-2抑制劑時機

《2020ACC專家共識：新療法降低2型糖尿病患者心血管風險的決策路徑》中強調，對于合并ASCVD、心衰、腎臟功能障礙或ASCVD高危險因素的糖尿病患者，都要更積極地推進SGLT-2抑制劑的一線治療，以降低患者的心血管事件風險；并給出心內科醫師啟用SGLT-2抑制劑的6個時機：①患者T2DM合并ASCVD；②未接受SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者診斷為ASCVD、DKD和/或心衰時；③ASCVD、DKD和/或心衰患者診斷為T2DM時；④因ASCVD或心衰事件住院，出院時（門診密切隨訪）；⑤T2DM合并DKD患者；⑥確定為ASCVD或心衰高風險患者。近年國內外指南表明，二甲雙胍已經不是唯一的一線用藥，指南推薦，SGLT-2抑制劑、GLP-1RA可用于部分T2DM患者的起始治療（適用于T2DM伴ASCVD、心衰和/或慢性腎病，或伴此類疾病高風險的個體），并且可根據降糖需要選擇是否聯用二甲雙胍。在合并T2DM的CVD或CVD高危患者中，2021ESC和2022ACC心衰指南亦給予SGLT-2抑制劑IA類推薦，以進行心衰的預防。2021ESC心衰指南推薦：有心血管事件風險的T2DM患者推薦使用SGLT-2抑制劑（卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、艾托格列凈、索格列凈）以減少心衰住院、主要心血管事件、終末期腎功能不全和心血管死亡風險（I，A）。2022ACC心衰指南推薦：已確診CVD或心血管事件風險高的T2DM患者推薦使用SGLT-2抑制劑，以預防心衰患者的心衰住院風險（I，A）。