癌癥患者睡眠障礙軌跡的研究進展

李繁榮 游雪梅,2 趙鳳娟

(1.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院,南寧 廣西 530021;2.區域性高發腫瘤早期防治研究教育部重點實驗室廣西醫科大學,南寧 廣西 530021)

癌癥診斷及治療副作用給患者帶來了較為嚴重的癥狀負擔,其中睡眠障礙較為常見[1]。睡眠障礙是指由于環境、生理、心理及社會等因素引起的睡眠-覺醒功能障礙,主要表現為睡眠節律紊亂,睡眠數量、質量等發生異常改變[2],包括失眠、嗜睡以及與睡眠相關的運動或呼吸障礙[1,3]。研究[4-5]表明,超過50%的癌癥患者發生睡眠障礙,且部分患者的睡眠障礙可在治療結束1年內持續和反復發生。長期存在的睡眠障礙加重了患者的疼痛、疲乏、心理痛苦等癥狀,嚴重影響了患者的生活質量和預后[6-7]。全面、動態評估是睡眠管理的基礎,美國國家綜合癌癥網絡指南建議動態評估腫瘤患者的睡眠障礙,以了解患者的睡眠變化特點[1]。相關研究[8]通過縱向研究方法對癌癥患者的睡眠障礙軌跡進行了探索,癌癥患者的睡眠障礙軌跡存在不同的變化特點,其嚴重程度及持續的時間存在一定個體差異,且受多種因素影響。掌握患者的睡眠障礙軌跡特點及影響因素有助于確定干預的最佳時機,篩選出發生持續睡眠障礙的高風險人群,對于精準、個性化的睡眠質量管理,提高癌癥患者的生活質量具有重要的臨床意義。因此本研究圍繞睡眠障礙軌跡研究對象特點、評估工具選擇、評估時間點選擇、資料分析方法、睡眠障礙軌跡變化特點及影響因素進行綜述,為癌癥患者睡眠障礙軌跡研究及干預措施的制定提供依據。

1 癌癥患者睡眠障礙軌跡研究現狀

1.1癌癥患者睡眠障礙軌跡研究概況 對癌癥患者的睡眠障礙縱向調查,可全面反映睡眠的動態變化特點,一直以來是研究者的關注重點。一項針對962例癌癥患者睡眠障礙的縱向研究[9]表明,整體上睡眠障礙發生率隨著時間的推移而下降,基線時發生率最高,為59%,術后18個月睡眠障礙發生率仍可達36%,但研究[10-11]提示并不是所有患者遵循相同的規律,部分患者的睡眠障礙經歷了不同程度的變化。因此隨著研究的深入,近年來研究者開始考慮患者的個體差異,并對癌癥患者睡眠障礙的異質性軌跡進行了探索。Wang等[10]研究表明,乳腺癌患者術后4個月存在4種不同類型的失眠癥狀軌跡,Santoso等[11]對頭頸部惡性腫瘤患者治療6個月內的睡眠質量進行評估,識別了5條睡眠質量軌跡。這說明癌癥患者的睡眠障礙變化存在較大異質性,提示我們有必要對其不同的縱向模式進行全面評估。

1.2研究對象特點 癌癥患者睡眠障礙軌跡研究納入的對象一般分為單一癌癥類型和多種癌癥類型。針對單一癌癥類型的睡眠障礙軌跡研究以乳腺癌患者為主[10,12-15],部分研究也將卵巢癌[16-17]、肺癌[18]、頭頸部惡性腫瘤[11,20]、鼻咽癌[20]、顱腦惡性腫瘤[20]、前列腺癌[21]等患者作為研究對象進行縱向調查。而涉及多種癌癥類型的睡眠障礙軌跡研究多納入4種[22]及4種以上類型的癌癥患者[5,9],且樣本量較大,多數研究[9,22]的樣本量超過了500例癌癥患者。針對研究對象的睡眠障礙類型而言,多以失眠軌跡為主[5,9-10,12,16],部分研究關注到由癌癥部位引起的特有的睡眠障礙類型,如顱腦惡性腫瘤患者的嗜睡軌跡[20]。

1.3評估工具選擇 針對睡眠障礙的評估可分為主觀評估和客觀測量法,在癌癥患者睡眠障礙軌跡研究中評估工具的選擇以主觀量表評估為主。評估量表的選擇不盡相同,其中,國內外應用最為廣泛的是匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index,PSQI)。該量表由Sancho等[23]編制而成,國內學者劉賢臣等[24]對此進行了漢化和信效度的檢驗。量表共包含19個條目,可對患者的主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用和日間功能障礙7個維度進行評估,能夠較為全面的獲取患者的睡眠狀況。此外,在國外關于睡眠障礙軌跡研究中,一般睡眠障礙量表(general sleep disturbance scale,GSDS)的應用也較為普遍。該量表由Lee[25]編制,包括21個條目,可對患者的入睡困難、半夜醒來、早醒、睡眠質量、睡眠時間、白天困倦和催眠藥物的使用7個維度進行評估,已癌癥患者中證實有良好的信效度。該量表與PSQI相比,其優勢在于采用 8 級評分法,能更敏感的感知睡眠各因子的變化。但目前關于該量表的信效度檢驗國內鮮有報道。部分研究采用失眠嚴重程度指數(insomnia severity index,ISI)和阿森斯失眠量表(athens insomnia scale,AIS)對患者的失眠軌跡進行分析。ISI包含7個條目,主要用于評估失眠的嚴重程度,更側重于失眠帶來的不良后果,如心理痛苦,在癌癥患者中應用信效度良好[26]。AIS共包含8個條目,主要著重于評估患者睡眠質量、睡眠時間及失眠引起的日間功能障礙程度,該量表簡潔實用,能夠準確篩選出失眠的患者[27]。個別研究還將客觀測量與主觀評估相結合,運用手腕式體動記錄儀聯合PSQI對患者的睡眠情況進行動態追蹤,以獲得較為全面、客觀的數據[28]。受時間、經濟成本等局限,絕大多數研究選擇主觀量表評估,缺乏與客觀評估的結合,如測量儀器或生化指標等。因此,建議在未來的研究中,采用主客觀評估相結合的方式,以更客觀、真實的反映睡眠障礙的動態變化。

1.4評估時間點的選擇 在評估時間點的選擇上,研究主要分為2種方式,一種是以癌癥診斷或治療開始為首次評估點進行縱向調查,其間隔的時間較為統一。另一種是以治療階段為依據,這類研究納入的患者所使用的治療方式可能不盡相同,以患者所處在相同的治療階段為原則,其隨訪間隔時間不規律。癌癥診斷和治療易引起睡眠障礙,因此部分研究選擇該時間作為首次評估的時間點,如Fleming等[12]對乳腺癌患者從確診開始進行每隔1個月的睡眠評估,一共持續12次。Ross等[16]對卵巢癌的患者進行診斷時、診斷后3個月、6個月、9個月、12個月、24個月和36個月的縱向調查。手術、化療、放療為癌癥患者的主要治療方式,多數研究依據這些治療時間選擇評估時間點,如術前1～3 d、術后1、5、9、12個月,放療前、放療第1、2、3、4、5、6周[17]等。以治療階段為依據的研究不規定患者的治療方式,只對處在相同治療階段的患者進行縱向調查,如Santoso等[11]對患者進行診斷時(治療前)、治療結束后3、6個月的隨訪評估。癌癥患者睡眠障礙軌跡研究評估次數為3～12次,最短隨訪時間為1個月,最長隨訪時間為3年。但研究選擇評估時間點的理論依據尚不統一,個別研究未明確患者所處的治療階段,也未闡述選擇評估時間點的依據,使得研究結論欠缺科學性。

1.5資料分析方法 關于癌癥患者睡眠障礙軌跡分析思路主要可分為2類,一類是對患者的睡眠障礙變化特點進行整體分析。另一類是考慮患者的個體差異,通過對睡眠障礙異質性軌跡的識別,分析患者睡眠障礙變化的不同縱向模式,這也是當前睡眠障礙及其他癥狀縱向研究資料分析的主流思路。對睡眠障礙整體變化特點分析的方法主要包括t檢驗[5]、方差分析[11]、克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(Kruskal-Wallis test)[19]、線性混合模型[29]、廣義混合模型[9]、重復測量混合模型[17]和分層線性模型[8,21,28],這些分析方法可對重復測量的數據進行比較,并假設研究樣本存在相同的發展軌跡,反映的是睡眠障礙的整體變化趨勢。對睡眠障礙異質性軌跡的識別方法常用的有增長混合模型[10]、基于模型的聚類[14]、潛在剖面分析[22,30]、潛類別增長模型[13]。這些模型能夠描述不同群體發展趨勢差異,區分出不同的發展趨勢類別,幫助識別具有不同睡眠障礙軌跡的亞組。以上方法均有其特點和適應條件,研究者需根據研究目的和資料類型選擇數據分析方法。

1.6癌癥患者睡眠障礙軌跡特點 癌癥患者的睡眠障礙通常隨著治療的進程逐漸加重,隨著疾病緩解和治療結束逐漸下降直至穩定。但不同的治療方式下,患者睡眠障礙軌跡存在不同的特點,在軌跡出現峰值的時間點、變化幅度等方面有差異。相關研究[17]指出,手術患者的睡眠障礙可在術后持續,并在1～2個月內達到高峰,在術后6個月緩解,而后平穩。同一個化療周期內,患者的睡眠障礙通常隨著化療的開始不斷增加,到化療后1周達到最高,而后緩解[30]。而當患者經歷多個周期的化療時,睡眠障礙嚴重程度通常隨著化療次數的增多、治療劑量的逐漸累計呈現不斷增加的變化軌跡[31]。放療患者的睡眠障礙軌跡與化療類似,其總體變化規律遵循發生、惡化和緩解模式,但放療患者的睡眠障礙軌跡變化幅度較為平緩,其睡眠障礙嚴重程度穩定維持在較低水平[23]。另一方面,不同程度的睡眠障礙變化軌跡不同。研究[9]表明,失眠癥狀的患者隨著時間的推移睡眠有所改善,但診斷為失眠綜合征的患者在術后18個月內的失眠程度保持不變。此外,癌癥患者的睡眠障礙軌跡還存在較大的個體差異。Wang等[10]對乳腺癌患者在診斷后1周至術后4個月的6個時間點進行失眠癥狀評估,通過增長混合模型確定了4種不同類型的失眠癥狀軌跡,分別為低持續類(44.6%)、中持續類(22.3%)高持續類(11.5%)和遞減類(21.6%)。Tejada等[22]對1 331例化療患者在2個化療周期內進行6次睡眠評估,識別了3個具有明顯睡眠障礙的潛在類別,分別為輕(25.2%),重(50.8%)和極嚴重(24.0%)。3組患者在睡眠質量、睡眠時長、睡眠潛伏期、睡眠覺醒、早醒、助眠藥物的使用、日間嗜睡及總體睡眠障礙的嚴重程度得分均符合:極嚴重睡眠障礙組>重睡眠障礙組>輕睡眠障礙組。

2 癌癥患者睡眠障礙軌跡的影響因素

2.1治療因素 手術、化療及放療等治療方式是引起癌癥患者睡眠障礙的常見因素,患者的睡眠質量通常在治療期間惡化,隨著治療的結束逐漸緩解[32]。而當多種治療方式聯合使用時,更容易加重患者睡眠障礙的程度[33]。但不同的治療方式對患者睡眠障礙軌跡的影響略有差異。相關研究[12-14]表明,與手術、放療等治療相比,化療易導致患者治療后發生持續睡眠障礙。Fleming等[12]對非轉移性乳腺癌患者的睡眠情況進行了12個月的隨訪調查,從診斷開始每月進行1次睡眠評估。該研究結果表明23%～46%的患者經歷了持續失眠,而化療是引起持續失眠的主要危險因素。此外,某些輔助治療藥物也可預測癌癥患者治療期間的睡眠障礙軌跡。我國學者[13]研究表明,靶向藥物的使用對乳腺癌化療患者的睡眠障礙軌跡類別具有預測作用,其發生嚴重睡眠障礙的概率是未使用靶向藥物患者的2.14倍。但隨著時間的延長,治療方式對患者睡眠障礙軌跡的影響可能會逐漸減弱。在Fontes等[14]研究中,研究者對乳腺癌患者診斷后3年的睡眠情況進行隨訪,多數患者在手術的基礎上接受了內分泌治療、放療和化療;研究識別了低睡眠質量組(30.8%)、中睡眠質量組(53.3%)和高睡眠質量組(15.9%)3組異質性軌跡,結果表明治療方式對3組睡眠軌跡的影響沒有統計學差異。但目前針對癌癥患者睡眠障礙異質性軌跡長時間的隨訪研究以乳腺癌為主,這一結論是否適用于其他類型的癌癥,有待進一步研究驗證。

2.2心理因素 國內外大量文獻顯示睡眠受心理因素的影響,其中焦慮、抑郁對癌癥患者睡眠障礙軌跡的影響較為顯著。多項研究[11,14,30]表明,治療前的焦慮、抑郁癥狀是導致患者出現持續睡眠障礙軌跡的危險因素。同時,慢性生活壓力、焦慮、抑郁及創傷后應激癥狀中的過度喚起維度還可預測癌癥患者治療期間的睡眠障礙軌跡[15,21]。而良好的情緒調節策略能夠降低癌癥患者治療期間的睡眠障礙水平,可正向影響癌癥患者的睡眠障礙軌跡[10]。因此,臨床醫護人員應及時識別和處理患者治療前的負性情緒,提高患者的心理適應能力,并幫助患者掌握正確的情緒調節策略,以預防患者發生持續睡眠障礙。

2.3睡眠認知和行為因素 研究[34-35]表明,睡眠的不良認知和行為是持續睡眠障礙軌跡的危險因素,不恰當的睡眠行為,如白天午睡時間過長,以及過多的臥床習慣與持續失眠軌跡相關[34]。Harvey的失眠認知理論模型指出,睡前反芻、睡前擔憂和災難化思維可引起持續失眠軌跡[35]。反芻和擔憂兩者都對睡眠有著重復性的消極思考。反芻是指對自己的身心狀態進行歸因,擔憂涉及對未來和后果的反復思考,認為自己不好的情緒狀態就會導致當天難以入睡。而災難化思維主要體現為災難化失眠造成的后果,如認為一旦失眠就會導致疾病惡化[34]。臨床醫護人員在進行睡眠管理過程中,要注意評估患者是否存在不正確的睡眠認知和行為,以及時發現并早期糾正,避免患者出現持續失眠軌跡。

2.4社會人口學因素 相關研究[8,10-11,21-22,30]表明,在社會人口學特征上,性別、年齡、受教育程度、家庭收入和職業狀態是癌癥患者睡眠障礙軌跡的影響因素。女性、較年輕、失業和較低家庭收入的患者更容易受到疾病診斷和治療的影響,通常在治療期間和治療后出現中、高水平的睡眠障礙軌跡。受教育程度對患者睡眠障礙軌跡的影響結論不一。國外一項針對乳腺癌、胃腸道惡性腫瘤、婦科惡性腫瘤和肺癌化療患者的大樣本研究[8]中,受教育程度越高,患者越傾向報告持續睡眠不佳。而國內一項針對乳腺癌術后患者的研究[10]中,顯示受教育程度低更容易導致患者出現持續睡眠障礙軌跡。這可能與上述2項研究所選擇的研究對象存在種族差異、樣本量及治療方式等差別,因此得出相反的研究結果。臨床醫護人員在進行睡眠管理之前,應充分評估患者的社會人口學特征,可根據不同的性別、年齡、受教育程度、家庭收入和職業狀態預判患者可能出現的睡眠障礙軌跡,應予相適應的睡眠管理策略。

2.5疾病相關因素及治療前身體狀況 疾病嚴重程度影響睡眠障礙軌跡,疾病嚴重程度越高,越傾向于報告嚴重睡眠障礙軌跡。在乳腺癌患者中,區域淋巴結轉移可以預測患者的睡眠障礙軌跡類別,有區域淋巴結轉移的患者病情更重、治療更多,因此更傾向于嚴重睡眠障礙軌跡組[13]。同時,患者基礎的身體狀況,如治療前使用止痛藥更有可能引起患者發生持續性睡眠障礙軌跡[11]。較多的合并癥、較差的功能狀態以及較高BMI的患者也更容易出現高水平的睡眠障礙軌跡[22,30]。此外,治療前較高的睡眠障礙水平也被確定為睡眠障礙軌跡惡化的主要危險因素[8]。因此,臨床醫護人員應根據不同的疾病嚴重程度及基礎身體狀況實施相對應的干預措施,積極處理可干預的因素如疼痛、基礎睡眠狀況,以預防患者持續睡眠障礙的發生。

綜上所述,癌癥患者的睡眠障礙存在不同變化軌跡,不同治療方式、心理狀態、睡眠認知和行為等因素會影響其睡眠障礙軌跡。因此,臨床醫護人員要對患者的睡眠進行持續、動態篩查,以把握患者睡眠障礙軌跡的特點。在實施睡眠管理過程中,充分考慮患者的個體差異。此外,當前針對癌癥患者睡眠障礙軌跡的研究存在隨訪時間不一、評估工具多樣、資料分析方法不同等問題,可使研究結論不一。且研究對象局限,未來應針對不同的癌種類型,開展更多高質量、多中心的縱向研究,以幫助更好的指導睡眠干預,提高癌癥患者的睡眠質量。