雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性腦梗死的療效研究

趙建彬，趙瑋康

河南省長垣市人民醫院，1 神經內科，2 藥學部，長垣 453400

急性腦梗死是指腦血供突然中斷后導致的腦組織壞死，是影響患者生命安全的血管疾病［1］。患者可表現為頭痛、眩暈、耳鳴、半身不遂等癥狀，并出現吞咽困難、說話不清、惡心、嘔吐等多種癥狀，嚴重者可出現為昏迷不醒［2-3］。抗血小板藥物是治療腦梗死的主要方式，可有效緩解患者腦血管梗阻，減輕患者腦梗死癥狀。目前，氯吡格雷及阿司匹林雙抗是治療急性腦梗死的主要藥物。研究表明［4］，該藥物治療方式可有效改善患者神經功能及預后。但目前關于2 種藥物的用藥劑量仍有不同意見?；诖耍狙芯客ㄟ^給予急性腦梗死患者常規劑量或雙負荷劑量氯吡格雷及阿司匹林，探究其治療急性腦梗死患者的臨床效果，以期為臨床治療急性腦梗死提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年2 月～2022 年2 月期間該院收治的69 例急性腦梗死患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（n=34）和觀察組（n=35）。對照組：男性18 例，女性16 例；年齡40～80 歲，平均年齡（61.13±7.53）歲；體重指數（body mass index，BMI）20～27kg/m2，平均BMI（24.36±2.27）kg/m2。觀察組：男性20 例，女性15 例；年齡40～80 歲，平均年齡（62.21±7.47）歲；BMI 20～27kg/m2，平均BMI（24.43±2.14）kg/m2。兩組患者性別、年齡、BMI 比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較 n（%）， ±s

性別組別年齡（歲）BMI（kg/m2）男性女性觀察組（n=35）20（57.14）15（42.86）62.21±7.4724.43±2.14對照組（n=34）18（52.94）16（47.06）61.13±7.5324.36±2.27 χ2/t 值0.120.260.46 P 值0.7260.8830.712

納入標準：①符合《內科學》（第9 版）［5］中急性前循環腦梗死診斷標準者。②首次發病，且發病時間≤24h 者。③未合并凝血功能障礙者。④近期未服用過影響凝血功能的藥物（如華法林等）者。⑤發病24h 內非溶栓者。⑥美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分限定一定范圍（如＜7 分）內，基本排除大血管閉塞者。

排除標準：①合并消化道出血者。②對本研究藥物過敏者。③合并嚴重呼吸循環功能障礙者。④合并腦出血病史者。⑤合并血小板減少癥者。

1.2 研究方法

對照組給予常規劑量硫酸氯吡格雷片［Sanofi Winthrop Industrie，國藥準字HJ20171237，規格：75mg（按C16H16ClNO2S 計）］聯合阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準字HJ20160684，規格100mg）治療。硫酸氯吡格雷片給藥劑量為75mg/d，qd；阿司匹林腸溶片給藥劑量為100mg/d，qd。觀察組給予雙負荷劑量硫酸氯吡格雷片聯合阿司匹林腸溶片治療，第 1 天給予硫酸氯吡格雷片300mg/d+阿司匹林腸溶片300mg/d，qd；從第 2 天開始給予氯吡格雷75mg/d+阿司匹林腸溶片100mg/d，qd。兩組患者總療程均為45 天。

1.3 觀察指標

①臨床資料：觀察并記錄兩組患者的性別、年齡、BMI、血小板計數、總膽固醇水平、發病到入院時間、梗死灶直徑等臨床資料。②血清S100A8/A9 水平。分別于治療前、治療1 個月及治療3 個月后抽取患者肘前正中靜脈血5ml，采用PITTMAN LOCOG 離心機（德國蛇牌貝朗有限公司，r=8cm），以3000r/min 于22～25℃離心10min，取血清保存送檢。采用酶聯免疫吸附法測定血清S100 鈣結合蛋白A8/A9（S100 calcium binding protein A8/A9，S100A8/A9）水平，試劑盒購自杭州聯科生物技術股份有限公司。③臨床療效。采用格拉斯哥預后量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）評分［6］進行療效評價，其中1～2 級為無效，3～4 級為有效，5 級為治愈?？傆行剩?）=（治愈+有效）例數/每組總例數×100%。④NIHSS 評分。根據NIHSS 評分標準［7］分別于治療前、治療1 個月及治療3 個月后評估兩組患者的神經功能，總分42 分，得分越高，表示患者神經功能越差。⑤不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間胃腸道反應及出血等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行數據統計分析。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者血小板計數、總膽固醇水平、發病到入院時間、梗死灶直徑比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表2）。

表2 兩組患者基線資料比較 n（%），±s

表2 兩組患者基線資料比較 n（%），±s

組別血小板計數（109/L）總膽固醇（mmol/L）發病到入院時間（h）梗死灶直徑（mm）觀察組（n=35）182.43±12.321.72±0.751.48±0.2612.33±2.12對照組（n=34）185.36±12.431.56±0.821.46±0.2312.53±2.31 t 值0.290.740.370.43 P 值0.7630.7280.7130.452

2.2 血清S100A8/A9 水平

治療前，兩組血清S100A8/A9 水平無統計學差異（P＞0.05）；治療1 個月、3 個月后，兩組血清S100A8/A9 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血清S100A8/A9 水平比較 ±s，μg/L

表3 兩組血清S100A8/A9 水平比較 ±s，μg/L

S100A8/A9：S100 鈣結合蛋白A8/A9；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

組別治療前治療1 個月后治療3 個月后觀察組（n=35）19.32±1.1215.47±0.93ab10.20±1.03ab對照組（n=34）19.43±1.1417.65±0.98a14.21±0.95a組間F=14.43， P=0.000不同時間點F=9.65， P=0.014組間、不同時間點F=11.58， P=0.003

2.3 NIHSS 評分

治療前，兩組NIHSS 評分比較無統計學差異（P＞0.05），治療1 個月、3 個月后，兩組NIHSS 評分較治療前均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組NIHSS 評分比較 ±s，分

表4 兩組NIHSS 評分比較 ±s，分

NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表

NIHSS 評分治療前治療1 個月組別治療3 個月觀察組（n=35）18.56±2.43 11.52±2.54ab 6.35±2.42ab對照組（n=34）18.40±2.41 15.41±2.32a 12.35±2.52a組間F=13.12， P=0.000不同時間點F=7.53， P=0.012組間、不同時間點F=11.78， P=0.005

2.4 臨床療效

治療后，觀察組患者治療總有效率（88.57%）高于對照組（67.65%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n（%）

2.5 不良反應發生情況

兩組患者胃腸道反應及出血等不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應比較 n（%）

3 討論

急性腦梗死是指腦血供突然中斷后導致的腦組織壞死，患者可表現為神經系統癥狀，包括頭暈頭痛、肢體運動功能障礙、意識變化等。血栓形成及栓塞是急性腦梗死的主要病因，因此急性腦梗死的治療也主要以抗血小板及血栓為主［8］。近年來，各種新型抗血小板藥物的應用也使得患者預后及生活質量得到提升。氯吡格雷是近年來臨床應用較多的新型腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體抑制劑，可選擇性抑制ADP 點位與ADP 受體結合，進而抑制血小板功能［9］。由于氯吡格雷的選擇性抑制，患者治療后出血相關風險相較于阿司匹林顯著降低，也大大增加了患者對抗血小板藥物的耐受性［9］。然而，單純使用氯吡格雷對于急性腦梗死患者的治療效果仍不理想。多項研究［10-12］表明，阿司匹林聯合氯吡格雷可有效發揮2 種藥物的抗血小板作用，并減少藥物的使用劑量，從而降低藥物相關不良反應的發生率。但目前關于2 種藥物聯合用藥的劑量選擇并無統一意見。研究發現［13］，使用2 種藥物的常規劑量治療急性腦梗死，并不能較好地改善部分患者的預后情況。因此，本研究通過給予急性腦梗死患者常規劑量或雙負荷劑量氯吡格雷及阿司匹林，以探究其對急性腦梗死患者臨床效果的影響。

S100A8/A9 是一種Ca2+結合蛋白復合物，研究表明其與急性腦梗死的發生發展密切相關，S100A8/A9 過表達可引起血管內皮細胞損傷及腦組織缺血再灌注損傷等［14］。研究發現［15］，相較于S100A8/A9過表達小鼠，敲除S100A8/A9小鼠的神經功能得到改善，提示S100A8/A9 與腦梗后神經功能的惡化有關。本研究中，治療1個月、3個月后，兩組血清S100A8/A9 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林可有效緩解患者神經功能惡化。Angiolillo 等［16］也在研究中得出相似結論，這可能與雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林可有效抑制血小板功能、降低血小板聚集有關。

GOS 評分［6］是專業的神經外科評分標準，能準確評價腦梗死患者預后及神經功能，有利于調整臨床治療方案。NIHSS 評分［7］可用來評判患者腦梗死后的神經缺損程度，可通過對意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等方面進行全面評價，以判斷患者目前的神經功能缺損狀態。本研究中，治療1 個月、3 個月后，觀察組NIHSS 評分低于對照組（P＜0.05）；觀察組患者治療總有效率（88.57%）高于對照組（67.65%，P＜0.05），提示雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林可更有效地改善患者神經功能及預后，這可能與雙負荷劑量下患者的血液高凝狀態進一步改善有關。Ye 等［17］也在研究中發現，雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林有效延長了患者的凝血酶時間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。

此外，兩組患者在治療期間均未出現嚴重不良反應，兩組患者胃腸道反應、出血等不良反應的總發生率比較無統計學差異（P＞0.05），提示雙負荷劑量氯吡格雷及阿司匹林相較于常規劑量并未增加患者不良反應。

綜上所述，雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林可有效提高急性腦梗死患者的臨床療效，改善患者神經功能，且安全性好。然而，本研究仍存在一定的局限性：①本研究選取樣本量較小，可能影響研究結果的準確性和代表性。②具有時間跨度限制，研究時間短，未觀察到長期的預后和不良反應的發生情況。未來研究可在多個醫療中心進行并擴大樣本量，以獲得更具代表性的研究結果。此外可以考慮進行長期隨訪，了解雙負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林對急性腦梗死患者的長期療效和不良反應的發生情況。