己酮可可堿改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的多中心、對照、開放性病例登記研究

尹延偉，陳大偉，張光運，楊芬，趙發(fā)國，李文平，趙聰，張振，張微微，石進*

1 空軍特色醫(yī)學中心神經(jīng)內科，北京 100142；

2 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心神經(jīng)內科，北京 100010

急性缺血性卒中是神經(jīng)內科較常見的缺血性腦血管疾病之一，頭暈/眩暈為急性缺血性卒中患者的常見癥狀之一，尤其在椎基底動脈系統(tǒng)缺血性卒中患者中發(fā)生率較高［1］。目前，關于急性缺血性卒中源性頭暈/眩暈的治療，主要為積極治療原發(fā)疾病缺血性卒中本身，其次為對癥止暈治療，但治療效果并不理想。因此，亟需尋求一種安全有效的治療手段來提高急性缺血性卒中源性頭暈/眩暈的臨床療效。

己酮可可堿化學名為3，7-二氫-3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1H-嘌呤-2，6-二酮，為甲基黃嘌呤的衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿具有舒張腦血管的潛在作用，如彭觀輝等［2］研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可通過改善急性缺血性卒中患者血管內皮功能進而促進患者恢復。研究結果提示，己酮可可堿可能通過改善腦缺血狀態(tài)而起到治療急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的作用。基于此，本研究通過探討己酮可可堿對急性缺血性卒中患者伴頭暈/眩暈癥狀的改善作用，以期為臨床治療急性缺血性卒中提供新方向，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是一項多中心、對照、開放性病例登記研究。選取2020 年6 月～2022 年1 月期間全國38家醫(yī)院1202 例急性缺血性卒中合并頭暈/眩暈癥狀患者，其中14 例不符合納入標準，99 例隨訪期間療效指標缺失，最終納入1089 例。采用配對分組方法分為對照組（n=532）與觀察組（n=557）。對照組：男性343 例，女性189 例；年齡40～85歲，平均年齡（64.58±10.19）歲；觀察組：男性374 例，女性183 例；年齡40～85 歲，平均年齡（64.40±9.77）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者知情并簽署知情同意書。

納入標準：①年齡40～85 歲者，性別不限。②符合《神經(jīng)病學》（第7 版）［3］中急性缺血性卒中的診斷標準，發(fā)病24h～7d 以內，有頭顱計算機斷層掃描術（computer tomo-graphy，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實，且臨床癥狀包括頭暈/眩暈者。③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤5 分者。

排除標準：①良性陣發(fā)性位置性眩暈等其他周圍性眩暈者。②腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出血性腦梗死、顱內異常血管網(wǎng)癥、腦腫瘤、瘤卒中者。③合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者，其中谷丙轉氨酶（ALT）≥2.5 倍正常值，谷草轉氨酶（AST）≥2.5 倍正常值，肌酐（creatinine，CRE）≥1.5 倍正常值。④妊娠或哺乳期婦女。⑤對己酮可可堿、甲基黃嘌呤類以及基礎治療藥物有過敏史者。⑥低血壓癥候群者，收縮壓≤110mmHg且舒張壓≤60mmHg。⑦關節(jié)畸形影響功能恢復者。⑧患消化道出血或潰瘍，或鼻飼不能口服藥物以及有明確出血傾向，長期服用抗凝藥物（如華法林）者。⑨患有其他威脅生命或嚴重疾病，預計生存期＜12個月者。⑩患有可能限制神經(jīng)方面評價或隨訪的其他疾病或精神疾病者。30 天內參加過其他臨床試驗者。合并應用其他同類擴血管藥物者（如長春西汀、尼莫地平、氟桂利嗪、雙嘧達莫、西洛他唑、尼麥角林、茶堿、西地那非、桂哌齊特、前列地爾等）。

1.2 研究方法

根據(jù)《中國急性缺血性卒中診治指南2018》［4］推薦意見，給予對照組患者抗栓、降壓、降糖等基礎治療，如阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、他汀類藥物等。觀察組在對照組基礎上加用己酮可可堿緩釋片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970265，規(guī)格0.4g），0.4g/次，bid，連續(xù)用藥4 周或至頭暈/眩暈停止后3 天。

1.3 觀察指標

（1）眩暈評定量表評分系統(tǒng)（dizziness assessment rating scale，DARS）：廣泛應用于眩暈/頭暈患者癥狀嚴重程度的評價量表［5］。DARS 量表包含6 個問題：①站立時平衡失調。②行走時平衡失調。③現(xiàn)在有眩暈癥狀。④感到困惑或定向障礙。⑤病情的總體印象（醫(yī)生角度）。⑥病情的總體印象（患者角度）。每項各6 分，根據(jù)眩暈程度進行評分：0 分為無癥狀；1 分為很輕；2 分為輕度；3 分為輕到中度；4 分為中度；5 分為中至重度；6 分為重度。共36 分，分數(shù)越高，代表患者眩暈程度越重。DARS分值0～3 分代表無癥狀至輕到中度頭暈/眩暈。比較兩組患者第1 周、第4 周DARS 評分為0～3 分的比率，并比較兩組患者基線和第4 周的DARS 評分均值。

（2）視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）：臨床常用的疼痛或頭暈癥狀評分標準［6］。0分為無眩暈；1～3 分為輕度眩暈；4～6 分為中度眩暈；7～10 分為重度眩暈。比較兩組患者第1 周、第4周VAS 評分為0～3 分的比率，并比較兩組患者基線和第4 周的VAS 評分均值。

（3）改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）：臨床廣泛用于評估中風或腦卒中患者生活質量的量表［7］。mRS 項目評分標準包括：①0 分：完全無癥狀，盡管可能會有輕微癥狀，但患者自腦卒中后，未察覺到任何新發(fā)生的功能受限和癥狀。②1分：盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的職責和活動。③2 分：輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事務而不需幫助。④3 分：中度殘障，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助。⑤4 分：重度殘障，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要。⑥5 分：嚴重殘障，臥床不起、大小便失禁、須持續(xù)護理和照顧，雖不需受過培訓的護士，但需有人整個白天和夜間數(shù)次照看。比較兩組患者第4 周的mRS 值。

（4）不良事件的發(fā)生情況：觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用成對樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M（P25～P75）表示，組間比較采用獨立樣本非參數(shù)檢驗，組內比較采用相關樣本非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。所有檢驗均為雙側，P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、冠心病、房顫）、吸煙史、飲酒史、ALT、AST、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、NIHSS 評分、DARS 評分、VAS 評分比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。觀察組肌酐正常比例高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組基線資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組基線資料比較 ±s，n（%）

基線變量對照組（n=532）觀察組（n=557）統(tǒng)計量P 值年齡（歲）Z=0.1720.864平均年齡64.58±10.1964.40±9.77 M（P25～P75）65.00（56.00～72.00） 65.00（57.00～71.00）

續(xù)表

表1 兩組基線資料比較 ±s，n（%）

基線變量對照組（n=532）觀察組（n=557）統(tǒng)計量P 值性別χ2=0.8640.353男性343（64.5）374（67.1）女性189（35.5）183（32.9）既往史高血壓χ2=0.0020.966否177（33.3）186（33.4）是355（66.7）371（66.6）糖尿病χ2=0.1440.704否363（68.2）386（69.3）是169（31.8）171（30.7）高脂血癥χ2=0.1880.665否466（87.6）483（86.7）是66（12.4）74（13.3）高同型半胱氨酸血癥χ2=0.7050.401否497（93.4）513（92.1）是35（6.6）44（7.9）冠心病 χ2=0.0320.857否451（84.8） 470（84.4）是81（15.2）87（15.6）房顫χ2=1.1380.286否515（96.8）545（97.8）是17（3.2）12（2.2）吸煙χ2=0.7920.374否392（73.7）397（71.3）是140（26.3）160（28.7）飲酒χ2=2.0950.148否436（82.0）437（78.5）是96（18.0）120（21.5）肝腎功能GPTχ2=1.3290.249正常496（93.2）508（91.4）

續(xù)表

ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；CRE：肌酐；BUN：血尿素氮；DARS：眩暈評定量表評分系統(tǒng)；VAS：視覺模擬評分法；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

基線變量對照組（n=532）觀察組（n=557）統(tǒng)計量P 值異常36（6.8）48（8.6）ALT χ2=0.0050.944正常481（90.4） 502（90.3）異常51（9.6）54（9.7）ASTχ2=5.3580.021正常471（88.5）515（92.6）異常61（11.5）41（7.4）BUNχ2=1.0620.303正常488（91.9）520（93.5）異常43（8.1）36（6.5）評價指標DARS 評分Z=0.3570.721平均13.47±7.7113.60±7.54 Min～Max1～361～36 M（P25～P75）12.00 （7.00～18.00）13.00（8.00～18.00）VAS 評分Z=1.8340.067平均4.75±1.954.54±2.11 Min～Max1～101～10 M（P25～P75）5.00（3.00～6.00） 4.00（3.00～6.00）NIHSS 評分Z=0.7220.470平均1.63±1.611.66±1.53 Min～Max0～50～5 M（P25～P75）1.00（0～3.00）1.00（0 ～3.00）

2.2 DARS 評分

治療1 周后，兩組DARS 評分0～3 分比率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療4 周后，觀察組DARS 評分為0～3 分的比率（81.1%）高于對照組（63.5%，P＜0.05）（表2）。治療4 周后，兩組DARS 評分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組DARS 評分低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組DARS 評分為0～3 分比率比較 n（%）

表3 兩組DARS 評分比較

2.3 VAS 評分

治療1 周及4 周后，觀察組VAS 評分為0～1分的比率均高于對照組（P＜0.05）（表4）。治療4周后，兩組VAS 評分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組VAS 評分低于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組VAS 評分比較

2.4 mRS 評分

治療4 周后，觀察組mRS ≤1 分的患者比率（91.4%）高于對照組（86.1%，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組mRS 評分比較 n（%）

2.5 不良反應發(fā)生情況

治療期間，兩組不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表7）。己酮可可堿緩釋片常見的不良反應為頭痛、頭暈、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐。觀察組共9 例發(fā)生惡心事件，高于對照組（P＜0.05）。兩組腹痛、困倦、睡眠差、尿頻等不良反應發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表7）。此外，對照組出現(xiàn)1 例肺炎，1 例口腔潰瘍，1 例迷路炎，2 例貧血，1 例臀部燙傷；觀察組出現(xiàn)1 例手掌心膿疤，2 例心悸，1 例左眼紅痛瘙癢，1 例胃炎，1 例面神經(jīng)炎。腦血管事件主要指新發(fā)急性缺血性卒中、腦卒中復發(fā)或因神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征再次住院。

表7 兩組不良反應發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

急性缺血性卒中是腦血管疾病最常見的類型之一，約占全部腦血管疾病的70%，嚴重威脅了人類的生命健康［8］。臨床上許多急性缺血性卒中患者合并頭暈/眩暈癥狀。有研究統(tǒng)計了來醫(yī)院就診的眩暈患者數(shù)量，其中約有4%～11%患者的眩暈癥狀是由缺血性卒中所引起［9-13］，且有部分缺血性卒中患者的首發(fā)癥狀為孤立的頭暈/眩暈癥狀［14-15］。頭暈/眩暈存在中樞性與周圍性的區(qū)別，本研究主要針對中樞性頭暈/眩暈患者。頭暈/眩暈在椎基底動脈系統(tǒng)缺血性卒中患者中發(fā)生率更高。但除了眾所周知的椎基底動脈系統(tǒng)缺血性頭暈/眩暈，臨床發(fā)現(xiàn)一些前循環(huán)缺血性事件患者也會出現(xiàn)頭暈/眩暈癥狀［16］。研究認為［16］，出現(xiàn)頭暈/眩暈癥狀可能存在以下幾種情況：①椎基底動脈通過后交通動脈逆流至前循環(huán)。②大腦后動脈與大腦前動脈、中動脈形成吻合致椎基底動脈系統(tǒng)代償性供血不足。③頸動脈內耳支缺血等。頭暈/眩暈癥狀危害較大，合并頭暈/眩暈的缺血性卒中患者更易發(fā)生摔倒、骨折等意外；其次，頭暈/眩暈患者因強烈的痛苦感受易出現(xiàn)焦慮、恐懼等情緒，導致患者社會功能、情感、軀體障礙，進一步了影響患者的康復與生活質量。因此，在治療急性缺血性卒中的同時應針對患者的頭暈/眩暈癥狀給予積極治療。

己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，其最初作為血管擴張劑用于周圍循環(huán)障礙性疾病的治療。近年來，己酮可可堿被廣泛應用于缺血性卒中的輔助治療［2，17］。Hsu 等［17］的一項多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照試驗評估了己酮可可堿在297 例急性缺血性卒中患者治療過程中的臨床療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組（基礎治療）相比，己酮可可堿可顯著改善患者早期意識水平、運動功能、顱神經(jīng)功能和總神經(jīng)功能缺損評分。馬婉 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿治療急性缺血性腦梗死的總有效率、治愈率優(yōu)于對照組（基礎治療）。尤其在大面積腦梗死患者中，己酮可可堿改善意識障礙及腦水腫有效率均高于對照組。此外，《BNC 腦血管病臨床指南》［19］也推薦：對于存在血液流變學異常的缺血性卒中患者可使用己酮可可堿。此外，有研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可舒張離體犬基底動脈。靜脈注射己酮可可堿可增加犬大腦血容量，降低大腦血管阻力，促進大腦氧和葡萄糖代謝。因此，己酮可可堿可能通過改善腦缺血狀態(tài)起到改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的作用。故本研究旨在深入探討己酮可可堿對急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀的治療作用。

DARS 量表及VAS 量表是用于評價患者眩暈/頭暈癥狀嚴重程度的評價量表，目前在國內外被廣泛應用于臨床［5-6］。VAS 量表原本用于疼痛評估，近年來也被廣泛應用于眩暈/頭暈患者癥狀的評估。VAS 評分可評定患者眩暈頭暈主觀癥狀的輕重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1 周后，兩組DARS 評分0～3 分比率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療4 周后，觀察組DARS 評分為0～3 分的比率（81.1%）高于對照組（63.5%，P＜0.05）。治療4 周后，兩組DARS 評分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組DARS 評分低于對照組（P＜0.05）。治療1 周及4周后，觀察組VAS 評分為0～1 分的比率均高于對照組（P＜0.05）。治療4 周后，兩組VAS 評分均較基線降低（P＜0.05），且觀察組VAS 評分低于對照組（P＜0.05）。mRS 在臨床上被廣泛用于評估缺血性卒中患者的生活質量［7］。本研究比較了治療4 周后兩組mRS≤1 分的比率，結果提示，觀察組治療4 周后mRS≤1 分的比率（91.4%）高于對照組（86.1%，P＜0.05）。此外，兩組患者頭疼、頭暈、腹脹等不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。以上研究結果提示在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合己酮可可堿治療可顯著改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀，且安全性高。

己酮可可堿具有多種藥理活性，其改善急性缺血性卒中患者頭暈/眩暈癥狀及預后的機制可能在于其具有降低血液黏稠度、提高紅細胞變形能力、刺激血管內皮細胞釋放前列腺素、干擾血小板黏附及凝集及改善局部微循環(huán)等作用［20］。

綜上所述，急性缺血性卒中伴有頭暈/眩暈患者在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)用己酮可可堿可改善其臨床癥狀，且安全性良好。然而，本研究只是一項多中心、對照、開放性病例登記研究，結論可靠性有待進一步證實。因此未來需要開展大樣本的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來驗證本研究結論。