吉非替尼聯合新輔助化療對ⅢA 期EGFR突變型非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物和遠期預后的影響

劉方方，吳勇奇，吳文耀，李薈蘋

河南大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科一病區，開封 475000

肺癌是全球發病率排名第2 位的惡性腫瘤，其具有發病率高、療效差、5 年生存率低的臨床特點［1］。目前，我國肺癌發病率為57.3/10 萬，死亡率為45.9/10 萬，位居惡性腫瘤死亡原因的首位［2］。肺癌主要包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，其中NSCLC占80%以上［2-3］。目前，針對腫瘤負荷大、淋巴結轉移、血管侵犯能力強以及手術風險高的ⅢA 期NSCLC 患者，新輔助化療聯合根治性手術治療仍是其最佳的治療方式。新輔助化療可降低腫瘤負荷以及臨床分期，提高手術切除率，但治療效果仍不理想［4-5］。因此，如何降低中晚期NSCLC 患者的手術風險、提高患者臨床療效、降低術后復發轉移率已成為臨床亟待解決的熱點問題。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變是常見的肺腺癌驅動突變之一，已成為其分子治療的重要靶點。研究顯示，亞洲NSCLC 患者的EGFR突變率約30%～50%，而EGFR酪氨酸激酶抑制劑可顯著延長EGFR突變型中晚期 NSCLC 患者的生存期［6］。吉非替尼作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑和NSCLC 的靶向治療藥物，相較于鉑類化療藥物具有高效、毒性較低的特點，多用于EGFR突變型中晚期非NSCLC 的二、三線治療［7-9］。基于此，本研究選取吉非替尼術前輔助化療ⅢA 期EGFR突變型NSCLC 患者，探討其對手術切除的NSCLC患者遠期療效以及血清腫瘤標志物表達水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月～2017 年1 月期間于該院行手術切除治療的104 例ⅢA 期EGFR突變型NSCLC 患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，每組52 例。對照組：男性32 例，女性20 例，年齡34～67 歲，平均年齡（54.3±6.8）歲，體重指數19.1～24.8kg/m2，平均體重指數（22.7±2.1）kg/m2。研究組：男性34 例，女性18 例，年齡35～68 歲，平均年齡（55.9±7.2）歲，體重指數18.7～25.0kg/m2，平均體重指數（23.5±2.5）kg/m2。兩組患者性別、年齡、體重指數等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意。

表1 兩組一般資料比較 n=52

納入標準：①術前經支氣管鏡活檢初次確診為NSCLC 者。②病灶局限于一側，胸腔無遠處轉移者。③術前綜合評估臨床分期為ⅢA 期者。④術前檢測為EGFR突變型者。⑤卡諾夫斯凱計分（Kanofsky performance score，KPS）＞ 80 分者。

排除標準：①合并嚴重心、肝、腎、血液、免疫系統疾病者。②術前經臨床和影像學檢查確診存在廣泛淋巴結轉移、胸膜轉移或遠處臟器轉移者。③術前檢測為EGFR野生型者。④一般情況差，無法耐受手術治療者。⑤術后不能配合隨訪者。

1.2 研究方法

對照組術前給予紫杉醇+奈達鉑新輔助化療并聯合手術切除治療，紫杉醇注射液（廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H20084439，規格5ml ∶30mg）135mg/m2，于第1 天靜脈滴注；注射用奈達鉑（吉林恒金藥業股份有限公司，國藥準字H20051482， 規格100mg）80mg/m2， 于第1天～第5 天靜脈滴注，21 天為1 個周期，術前化療 2 個周期。化療結束1 個月后復查血常規、肝腎功能、胸腹部計算機斷層掃描術（computer tomo-graphy，CT），確定無手術禁忌癥后給予根治性手術治療。研究組在對照組基礎上術前加用吉非替尼片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465，規格0.25g］輔助化療，口服，每次250mg，qd， 28 天為1 個周期，術前給予1 個周期，其他治療同對照組。兩組患者術后2 周均給予紫杉醇+奈達鉑輔助化療+普通外照射放療+吉非替尼輔助靶向治療：給予紫杉醇+奈達鉑輔助化療2 個周期；給予普通外照射，劑量 45～50Gy，5～6 周；給予吉非替尼輔助靶向治療，每次 250mg，qd，持續24 個月。

1.3 觀察指標

（1）臨床資料。記錄患者一般臨床資料，如年齡、性別、體重指數、吸煙情況等；記錄患者腫瘤相關資料，如病理類型、TNM/T 分期、淋巴結轉移、微血管侵犯；記錄患者手術相關信息，如手術時間、術中出血量。

（2）血清腫瘤標志物及血管內皮生長因子。分別于治療前（新輔助化療前）和治療后（新輔助化療完成后2 周）采集患者清晨空腹肘靜脈血 5ml，置于抗凝管中，采用KH19A 離心機（湖南凱達科學儀器有限公司，r=10cm），3500r/min、4℃離心20min，取上清液，低溫儲存。采用BDTeCLXP 電化學發光儀（日本日立公司）檢測兩組患者血清腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）表達水平，試劑盒由德國羅氏公司提供。采用BK-EL10A 酶聯免疫分析儀（濟南歐萊寶生物技術有限公司）檢測兩組患者血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

（3）隨訪。所有患者術后均隨訪5 年，記錄術后5 年內腫瘤復發轉移時間和患者死亡時間，并記錄相應的無病生存時間和總生存時間。

1.4 統計學方法

應用SPSS 25.0 軟件對數據進行分析處理。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；Kaplan-Meier 生存分析兩組患者術后5 年無病生存率和總生存率。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者吸煙、病理類型、TNM/T 分期、TNM/N 分期、微血管侵犯、手術時間以及術中出血量比較均無統計學差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組基線資料比較 n=52

2.2 血清腫瘤標志物及VEGF

治療前，兩組血清CEA、CA125、SF 以及VEGF 水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，對照組血清SF 水平較治療前降低（P＜0.05），研究組血清CEA、CA125、SF 以及VEGF 水平較治療前均降低（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 n=52，±s

CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；SF：血清鐵蛋白；VEGF：血管內皮生長因子；與同組治療前比較，a：P＜0.05

CEA（μg/L）CA125（U/ml）SF（μg/L）VEGF（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 21.4±3.7 20.3±3.5 33.6±4.1 32.7±3.3 234.5±32.5 212.7±30.9a 145.6±32.7 141.8±30.2研究組 22.6±3.5 17.2±2.9a 32.7±3.9 28.5±3.2a 229.4±34.6 195.7±28.6a 148.5±31.6 108.6±25.3a t 值0.6752.3450.6632.1780.9872.0160.7346.789 P 值0.4890.0170.5120.0230.2780.0320.3480.000組別

2.3 術后并發癥

兩組患者術后主要并發癥肺部感染、肺不張、支氣管胸膜瘺、出血、切口感染以及吻合口狹窄發生率比較均無統計學差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組術后主要并發癥比較 n=52，n（%）

2.4 術后5 年無病生存率

兩組患者術后5 年無病生存率比較具有統計學差異（P＜0.05），且研究組患者術后1 年、3 年及5年累積無病生存率均高于對照組（P＜0.05）（圖1）。

圖1 兩組術后5 年無病生存率比較

2.5 術后5 年總生存率

兩組患者術后5 年無病生存率比較具有統計學差異（P＜0.05），且研究組患者術后1 年、3 年及5年累積總生存率均高于對照組（P＜0.05）（圖2）。

圖2 兩組術后5 年總生存率比較

3 討論

近年來，隨著醫療技術的發展和分子靶向藥物的不斷開發使用，ⅢA 期NSCLC 患者的預后較10年前明顯改善，但總體生存率仍不理想。即使患者接受了新輔助化療聯合手術治療，但術后較高的復發轉移率仍制約著患者生活質量和遠期生存率的提高［9-11］。因此，對于ⅢA 期NSCLC 患者，選擇安全有效的治療方法以提高手術療效及降低術后復發轉移率尤為重要。有研究報道［2］，ⅢA 期NSCLC患者的EGFR突變率約為30%～50%，其推薦的治療方法為新輔助化療+根治性手術切除+術后輔助性放化療+分子靶向治療。研究顯示［12-16］，吉非替尼治療伴有EGFR突變型NSCLC 患者取得了較好的療效，可顯著提高EGFR突變型NSCLC 患者的生存期。相關研究證實［17-19］對于具有腫瘤負荷較大、多發性病灶、淋巴結轉移、腫瘤侵襲較強等情況的NSCLC 患者，于術前加用吉非替尼輔助化療可顯著降低手術風險，提高手術療效。Zhao 等［20］的研究結果顯示，吉非替尼聯合放化療治療中晚期NSCLC 可明顯縮小患者病灶體積，減少放化療治療的不良反應，提高患者的耐受性。但關于術前加用吉非替尼輔助化療對ⅢA 期EGFR突變型NSCLC患者的術后遠期生存情況以及血清腫瘤標志物表達水平的影響未見報道。

CEA、CA125、SF 以及VEGF 為公認的NSCLC 血清腫瘤標志物［21-23］。相關研究［21-23］顯示，與健康人群相比， NSCLC 患者血清CEA、CA125、SF 以及VEGF 表達水平明顯升高，提示NSCLC 患者腫瘤負荷較大和腫瘤侵襲轉移能力較強。本研究結果顯示，加用吉非替尼術前輔助化療的患者治療后血清CEA、CA125、SF 以及VEGF表達水平較治療前均降低（P＜0.05），且以上各指標水平均低于對照組（P＜0.05），提示加用吉非替尼術前輔助化療可降低血清腫瘤標志物表達水平，早期消除和控制NSCLC 亞臨床型轉移灶，降低腫瘤負荷和TNM 分期，提高手術切除率和腫瘤局部控制率，從而降低手術風險和提高手術療效。

此外，本研究對納入的所有NSCLC 患者進行了術后5 年的隨訪發現，術前加用吉非替尼輔助化療的NSCLC 患者術后1 年、3 年及5 年累積無病生存率和總生存率均高于對照組（P＜0.05），提示術前加用吉非替尼輔助化療可明顯降低患者術后復發轉移風險，提高患者術后生存期。其原因可能為：吉非替尼可特異性地作用于EGFR突變陽性靶點，抑制和殺滅腫瘤細胞，降低腫瘤負荷和TNM 分期，從而提高手術切除率；同時吉非替尼可使腫瘤血管閉塞，阻斷腫瘤供血，抑制腫瘤細胞增殖，減少腫瘤微轉移，從而降低術后復發轉移風險［13，24］。本研究結果顯示，術前加用吉非替尼輔助化療治療對ⅢA 期EGFR突變型NSCLC 患者療效確切。但本研究也存在一定局限性，如研究選取的樣本量較小，后續仍需大樣本前瞻性的隨機對照研究進一步證實。

綜上所述，吉非替尼聯合新輔助化療可降低ⅢA 型EGFR突變型NSCLC 患者血清腫瘤標志物表達水平，提高患者術后無病生存率和總生存率，值得臨床推廣應用。