構建小細胞肺癌患者肝轉移諾模圖預測模型

張娟，劉娟，于紅

（連云港市贛榆區人民醫院，江蘇 連云港 222000）

肺癌是最常見的呼吸系統腫瘤，可以分為非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）[1]。SCLC 在肺癌病理分型中占比較少，約15%[2]。目前，SCLC 患者預后不太理想，5 年生存率不足7%[3]。SCLC 的疾病特征是癌細胞增殖快，侵襲能力強，大部分癌細胞分化程度低，轉移范圍廣[4]。肝臟是SCLC 最常見的轉移部位，肝轉移是SCLC 患者的主要致死原因[5]。因此，醫生早期評估SCLC患者發生肝轉移的風險概率，以選擇最佳的治療方案是很有必要的。以往研究顯示，SCLC 患者發生肝轉移與臨床特征相關[6]，但缺乏依據治療信息預測肝轉移發生傾向的模型。因此，本研究利用SEER 數據庫中患者臨床基本特征和治療信息，探究影響SCLC 肝轉移的獨立風險特征，并開發一個簡便、直觀及精準的可視化諾模圖預測模型，方便臨床醫生早期識別高危肝轉移患者，進一步完善治療決策。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過使用SEER*Stat 8.3.9.1 軟件，從SEER 數據庫中提取2010—2015 年間SCLC 患者的臨床特征。選取標準：（1）2010—2015 年病理診斷為SCLC 的患者；（2）TN 分期采用第七版肺癌分期手冊劃分；（3）隨訪信息齊全。排除標準：（1）初診時為多原發腫瘤；（2）患者生存時間及生存情況不詳；（3）數據由醫院住院部及門診部提供；（4）臨床信息不詳。

1.2 研究對象

利用SEER 數據庫收集SCLC 病例，根據選取和排除標準獲取信息，最終獲取了11 837 例病例。提取的臨床信息包括：年齡、種族、性別、腫瘤大小、T 分期、N 分期、清除淋巴結數目、腫瘤部位、化療、手術、放療、腦轉移、骨轉移、生存時間。

1.3 統計方法

根據R 4.1.1 軟件進行統計學分析及繪圖。運用R 語言包“survminer”“survival”對SCLC 患者肝轉移、非肝轉移組的總生存期（Overall Surviva，OS）進行生存分析；運用R 語言包“caret”按6∶4 將數據隨機分為訓練組和驗證組，應用訓練組數據建立模型、應用驗證組數據驗證模型的可靠性；運用R 語言包“tableone” 對訓練組與驗證組的定性資料分布差異進行χ2檢驗；運用R 語言包“glmnet”進行Lasso 回歸分析；運用R 語言包“rms”進行多因素Logistic 回歸分析，并繪制預測SCLC 患者肝轉移風險的可視化諾模圖模型；運用R 語言包“pROC”計算曲線下面積（Area Under Curve，AUC），評價預測模型辨別高危肝轉移患者的能力；運用R 語言包“rms”繪制校正圖，評價實際發生概率與模型預測概率的一致性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝轉移對SCLC 患者生存預后的影響

SCLC 患者中，肝轉移組3 211 例，非肝轉移組8 626 例。Log Rank 檢驗結果顯示，兩組患者預后差異有統計學意義（χ2=1 337.185，P＜0.001），非肝轉移組患者比肝轉移組患者生存時間顯著延長，見圖1。

圖1 SCLC 肝轉移組與非肝轉移組的生存曲線Figure 1 Survival curves of SCLC's liver metastasis group and non liver metastasis group

2.2 SCLC 患者的一般臨床資料

本研究共提取11 837 例患者，將其隨機劃分訓練組（n=7 103）和驗證組（n=4 734）。兩組患者的年齡、種族、性別、腫瘤大小、T分期、N 分期、清除淋巴結數目、腫瘤部位、化療、手術、放療、腦轉移及骨轉移的差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1，兩組數據具有可比性。

表1 SCLC 患者一般臨床資料[n（%）]Table 1 General clinical data of patients with SCLC[n（%）]

2.3 重要風險預測特征的選擇

將人口學特征與臨床特征納入Lasso 回歸分析，最佳值λ為0.012 397 62 時，得到8 個回歸系數非零的重要特征（見圖2），即種族、N 分期、清除淋巴結數目、化療、手術、放療、腦轉移以及骨轉移，此時預測模型最簡便且性能最好。

圖2 應用Lasso 回歸篩選SCLC 發生肝轉移的相關重要特征Figure 2 Application of Lasso regression to screen important features related to liver metastasis in SCLC

2.4 影響SCLC 患者肝轉移的獨立危險因素

考慮到臨床醫生認為年齡可能也是肝轉移發生的危險特征，因此在多因素Logistic 回歸分析中，納入的自變量為年齡、種族、N 分期、清除淋巴結數目、化療、手術、放療、腦轉移與骨轉移。結果顯示，種族、清除淋巴結數目、N 分期、手術、放療、化療、骨轉移、腦轉移均是影響SCLC 患者發生肝轉移的獨立風險特征（見圖3）。其中種族、清除淋巴結數目、手術、放療是SCLC患者發生肝轉移的保護特征，N 分期、化療、骨轉移、腦轉移是SCLC 患者發生肝轉移的危險特征。

圖3 多因素Logistic 回歸分析SCLC 肝轉移獨立風險特征Figure 3 Independent risk characteristics of SCLC's liver metastasis using multivariate logistic regression analysis

2.5 諾模圖預測模型的開發與驗證

通過多因素Logistic 回歸分析，我們將化療、種族、腦轉移、手術、N 分期、放療、骨轉移、清除淋巴結數目納入諾模圖模型，諾模圖可應用于臨床預測個體發生肝轉移風險率中（見圖4）。結果表明，清除淋巴結數目是最強的預后特征，其次是骨轉移、放療。

圖4 預測SCLC 患者肝轉移發生風險的諾模圖Figure 4 Nomogram for predicting the risk of liver metastasis in patients with SCLC

應用AUC 評估預測模型辨別高危患者的能力，結果顯示，訓練組和驗證組的AUC 以及對應的95%CI 分別為0.779（0.768～0.791）和0.776（0.762～0.792），表明預測模型識別高危肝轉移的能力較強（見圖5A、圖5B）；繪制校正圖評估實際發生概率與預測概率的一致性，結果顯示，訓練組和驗證組預測曲線均貼近45℃斜線（見圖6A、圖6B），表明模型校準度較好。

圖5 諾模圖預測模型的ROC 曲線Figure 5 ROC curve of Nomograph prediction model

圖6 諾模圖預測模型的校正曲線Figure 6 Correction curve of Nomogram prediction model

3 討論

3.1 諾模圖模型預測準確度較高

本研究從SEER 數據庫中共獲取了11 837 例SCLC 患者，超過27%的患者發生肝轉移。通過Lasso 回歸分析以及多因素Logistic 回歸分析，將化療、種族、腦轉移、手術、N 分期、放療、骨轉移、清除淋巴結數目作為SCLC 患者肝轉移的獨立預測特征并用于建立諾模圖。本研究利用ROC、校正圖等方法對模型進行了驗證，證明該模型具有良好的預測能力，易于辨別SCLC 肝轉移高危患者。

3.2 影響SCLC 患者發生肝轉移的重要獨立特征

本研究通過多因素Logistic 回歸分析發現，白人患者發生肝轉移的風險概率比黑人和美國印第安/阿拉斯加患者發生肝轉移的風險概率高，與Reddy S P 等[7]的研究結果一致。在我們的回顧性研究中，N 分期在N2（P＜0.001）、N3（P＜0.001）期時，諾模圖上量化的分數較高，對應的預測肝轉移風險較高。以往研究顯示，癌細胞轉移順序由淋巴結向遠處轉移[8-9]。因此，早期擴大肺部淋巴結清掃區域，能夠抑制癌細胞向遠處轉移。本研究對治療情況的分析顯示，手術（P=0.022）、放療（P＜0.001）是SCLC 患者的保護因素，接受手術和放療的患者肝轉移發生率低。孫基峰等[10]的研究發現，接受治療的SCLC 肝轉移患者生存期明顯比未接受治療的患者延長。以往研究[11]表明，化療抑制癌細胞向身體其他部位轉移，這一結果與本研結果不一致。原因可能是化療會刺激機體產生更多的外泌體，外泌體使腫瘤微環境更利于癌細胞活躍，促進癌細胞通過血液循環抵達肝臟[12]。研究報道，SCLC 患者遠處轉移率極高，癌細胞往往向多個部位同步轉移[13]。這些表明，當檢查到遠處轉移時，SCLC 細胞可能已轉移到多個器官，并且發生骨、腦轉移的患者更可能發生肝轉移。

3.3 本研究的局限性

本研究尚存在局限性。（1）作為一項具有潛在選擇偏倚風險的回顧性研究，本研究結果需要從前瞻性多中心臨床試驗中得到證實。（2）由于SEER 數據庫的限制，無法獲得吸煙史、飲酒史、靶向治療和免疫治療的數據。（3）盡管在本研究中討論了化療、手術以及放療情況，但SEER 數據庫中沒有具體的治療方案，如化療周期、化療劑量、手術方法以及放療區域等詳細信息。（4）本研究中病例來自國外，建立的模型是否可應用于中國病例還需要更多的研究。

綜上所述，本研究基于化療、種族、腦轉移、手術、N 分期、放療、骨轉移、清除淋巴結數目開發了諾模圖模型來預測SCLC患者發生肝轉移的風險概率。通過對模型的評估，證明該模型具有良好的辨別能力。該模型可以幫助臨床醫生對高危肝轉移SCLC 患者選擇最佳治療策略。當然，該模型在SCLC 肝轉移患者中的應用還需要進一步的研究來證實。