琥珀導赤湯聯合膀胱藥物灌注治療濕熱型間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征33 例臨床研究

盛一帆 余琪偉， 王省博 吳余凡 姚林亞 張 曦 曾學明

（1.昆山市中醫醫院，江蘇昆山 215300；2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇南京 210029）

間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征（interstitial cystitis/bladder pain syndrome，IC/BPS）是一種病因未明的以膀胱或盆底疼痛為主要特征的疼痛綜合征，臨床表現為尿頻、尿急、夜尿增多等下尿路癥狀，伴膀胱充盈引起的疼痛或不適，排尿后減輕[1]。近年來相關指南指出，95%的IC/BPS發生于40歲左右的中年女性，其在接受臨床診斷時不得不進行多次膀胱鏡檢查和膀胱組織活檢以確診，部分患者表現出明顯的尿路上皮改變（膀胱壁出現出血點或Hunner's潰瘍）[2]。由于該病的病因病機尚不明確，治療方法大多以緩解癥狀及預防疾病進展為主，尚無特效藥物，故而療效欠佳，癥狀易反復，給患者帶來了巨大痛苦，嚴重影響生活質量[3]。

《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證并治》[4]有言：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中。”淋證是以小便淋漓不暢、小腹拘急引痛為主癥的疾病，根據IC/BPS癥狀特點及疾病演變過程，可將其歸于中醫學“淋證”范疇[5]。琥珀導赤湯出自孟河醫派代表人物費伯雄所著《醫醇賸義》，用于治心經之火移于小腸導致的溲溺淋濁伴澀痛之癥[6]。筆者團隊經過長期臨床實踐發現，在膀胱藥物灌注治療基礎上加用琥珀導赤湯口服能顯著提高IC/BPS臨床療效，提升患者生活質量。本研究觀察了琥珀導赤湯聯合膀胱藥物灌注治療對濕熱型IC/BPS患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、盆腔痛和尿頻/尿急患者癥狀（pelvic pain and urgency/frequency，PUF）評分及尿源神經生長因子（nerve growth factor，NGF）等指標的影響，并與單用膀胱藥物灌注治療的患者進行療效比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021 年4 月至2023 年3 月于昆山市中醫醫院就診的濕熱型IC/BPS患者71 例，按隨機數字表法隨機分為治療組36 例與對照組35例。治療組失訪3 例，對照組失訪2 例，最終2 組各完成33 例。治療組男3 例，女30 例；年齡46～77歲，平均年齡（60.37±5.17）歲；病程9～66 個月，平均病程（14.79±1.62）個月。對照組男2 例，女31 例；年齡47～75 歲，平均年齡（61.52±5.32）歲；病程9～68 個月，平均病程（14.91±1.66）個月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經昆山市中醫醫院倫理委員會審核批準（批號：KZY2020-09）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照美國國立糖尿病、消化與腎臟疾病研究所（NIDDK）制定的IC/BPS西醫診斷標準[7]。需滿足以下條件：（1）有尿頻、尿急、膀胱疼痛等癥狀；（2）向膀胱灌注生理鹽水使其壓力達到80 cmH2O（1 cmH2O≈0.098 kPa）且持續3 min，3個及以上象限每個象限出現10個及以上出血點。有以下任意1項可排除本病：（1）當患者清醒時膀胱容量＞350 mL，且當膀胱容量達到150 mL時無強烈的尿急感；（2）癥狀持續時間＜9個月；（3）患者未出現夜尿增多；（4）患者服用抗膽堿能、抗痙攣、抗炎以及抗微生物藥物后可使癥狀緩解；（5）患者白天清醒時未出現尿頻現象；（6）3個月內有膀胱或前列腺細菌感染；（7）有輸尿管或膀胱結石；（8）有陰道炎或活動性生殖器皰疹；（9）有生殖系統腫瘤；（10）尿道憩室；（11）有放射、結核、化學性膀胱炎；（12）膀胱良性或惡性腫瘤；（13）年齡＜18歲。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科學》[8]中“濕熱型”淋證制定中醫診斷標準。主癥：尿頻，尿急，淋瀝澀痛，尿黃灼熱。次癥：腰脹痛，口苦，小腹墜脹，五心煩熱，神疲乏力。舌脈：舌質淡、苔黃膩，脈滑數或弦數或沉。凡具備主癥2項、次癥3項，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合濕熱型IC/BPS中西醫診斷標準；年齡19～80 周歲；病程3 個月以上；近1 個月內未使用抗生素及其他藥物治療；患者及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 有泌尿系腫瘤病史；合并心腦血管、肝腎、造血和內分泌系統嚴重疾病者；有神經精神系統病變，或智力、行為障礙不能給予充分知情同意者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者；過敏體質者；同時參與其他臨床試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組 予膀胱藥物灌注治療。患者取截石位，會陰部常規消毒后插入F6導尿管行膀胱藥物灌注。灌注液組成：注射用低分子肝素鈉（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字H32020612，規格2 mL∶12 500 U）37 500 U；2%利多卡因（湖北天圣藥業有限公司，國藥準字H42021839，規格5 mL∶0.1 g）10 mL；5%碳酸氫鈉（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字：H32026207，規格250 mL∶12.5 g）10 mL。用0.9%生理鹽水將上述3種藥物配制成50 mL的混合液，每周灌注1次。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用琥珀導赤湯顆粒劑口服，藥物組成：琥珀3 g，生地黃15 g，天冬10 g，麥冬10 g，潼木通3 g，淡竹葉10 g，丹參10 g，牡丹皮6 g，赤芍10 g，燈心草3 g，甘草梢3 g。顆粒劑由昆山市中醫醫院藥房提供。每日1劑，分上午、下午沖服。

2組療程均為8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 疼痛VAS評分 采用VAS評分評價2組患者治療前后恥骨及會陰部疼痛水平，分值為1～10分，分數越高代表疼痛程度越高。

3.1.2 PUF評分 采用PUF評分評價2組患者治療前后盆腔疼痛、尿頻/尿急癥狀嚴重程度及困擾程度，共35分，分數越高代表癥狀越嚴重。

3.1.3 O’Leary Sant間質性膀胱炎癥狀指數（interstitial cystitis symptom index，ICSI）及問題指數（interstitial cystitis problem index，ICPI）采用ICSI、ICPI評價2組患者治療前后膀胱炎癥狀嚴重程度。其中ICSI主要評估尿頻、尿急、夜尿次數、膀胱疼痛等癥狀的嚴重程度，共20分，分值越高代表癥狀越嚴重；ICPI主要評估患者受尿頻、尿急、夜尿次數、膀胱疼痛等癥狀的困擾程度，共16分，分值越高代表受困擾程度越大。

3.1.4 尿源NGF水平 于治療前后取2組患者清潔中段晨尿標本，采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測尿液中NGF水平，試劑盒購自杭州聯科生物技術股份有限公司。

3.2 療效判定標準 參考《中醫病證診斷療效標準》[9]中“熱淋”的療效評定標準擬定。臨床控制：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛基本消失，ICSI及ICPI評分降低幅度≥30%。顯效：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛明顯改善，ICSI及ICPI評分降低幅度≥20%、＜30%。有效：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛均有好轉，ICSI及ICPI評分降低幅度≥10%、＜20%。無效：患者尿頻、尿急、盆腔疼痛無明顯改善，甚至出現癥狀加重，ICSI及ICPI評分降低幅度＜10%。總有效率（%）=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 29.0軟件進行統計學分析。本研究所有計量資料均符合正態分布，以均值±標準差（x-±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例/%表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2 組患者治療前后疼痛VAS評分及PUF評分比較 治療前2組患者疼痛VAS評分、PUF評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后疼痛VAS評分及PUF評分比較（x-±s） 單位：分

3.4.2 2組患者治療前后ICSI及ICPI比較 治療前2 組患者ICSI及ICPI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述值均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后ICSI及ICPI比較（x-±s） 單位：分

3.4.3 2組患者治療前后尿源NGF水平比較 治療組、對照組患者治療前尿源NGF水平分別為（90.86±6.14）ng/L、（90.55±4.43）ng/L，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組尿源NGF水平為（34.05±6.48）ng/L，對照組為（54.19±10.33）ng/L，均明顯低于本組治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.4 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為93.94%，明顯高于對照組的75.76%（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者臨床療效比較

4 討論

IC/BPS的發病機制尚未闡明，可能與膀胱炎性反應、尿液成分異常、肥大細胞與免疫細胞活化、膀胱上皮細胞增殖抑制等諸多因素相關[10]。膀胱藥物灌注療法不良反應少、價格低、患者依從性高，因此廣泛運用于治療膀胱疾病，也是目前治療IC/BPS的重要方法。通過膀胱灌注能使低分子肝素鈉、碳酸氫鈉、利多卡因等藥物直達病灶，快速發揮治療效果。其中低分子肝素鈉能保護膀胱黏膜屏障功能，促進其修復；碳酸氫鈉可使利多卡因直接滲入膀胱黏膜上皮細胞，麻醉膀胱感覺神經，從而快速有效地緩解疼痛，同時還能改善膀胱內環境，促進損傷部位的修復[11]。

中醫學認為淋證的病位在腎與膀胱，病理因素有濕熱、瘀血，病性屬虛實夾雜。本病發生初期病機以濕熱為主，若未得到及時有效治療，則易導致病程反復、遷延不愈，致使膀胱壁損傷，漸成瘀血之證。瘀血阻滯膀胱經絡氣血運行，不通則痛；瘀血阻滯，新血不生，又使膀胱經絡失去濡養，不榮則痛。琥珀導赤湯方中琥珀功在清心安神、利尿通淋、散瘀止血；生地黃甘寒而潤，入心、腎兩經，清熱養陰以制心經火熱，腎水得充則心火自降；潼木通上入心經以清心熱，下入小腸以利小便。上3味養陰清心而不戀邪，利水通淋而不傷陰，共為君藥。天冬、麥冬味甘性寒，天冬又名天門冬，入肺腎，能通二便，李中梓[12]言天冬“甘寒養陰，肺腎虛熱之要藥也。……肺金不燥，消渴自止，氣化及于州都，小便自利”，麥冬入心肺，清心保肺，“與天門冬功用相當”[12]；淡竹葉清心除煩，淡滲利竅，導心火下行；燈心草“清心必用，利水便宜”。上4味共為臣藥。丹參、牡丹皮、赤芍涼血化瘀，共為佐藥。甘草梢清熱解毒，可直達莖中止痛，并能調和諸藥，亦可防潼木通、生地黃之寒涼傷胃，為使藥。本方由導赤散（《小兒藥證直訣》）加味而成，于導赤散中加消瘀通淋之琥珀，養陰清心保肺之天冬、麥冬，涼血化瘀之丹參、牡丹皮、赤芍，清心利尿之燈心草，共奏清熱通淋、養陰生津、涼血化瘀之功。

IC/BPS的主要臨床特征之一為膀胱痛覺過敏，是節段性神經元敏感和免疫炎癥共同導致的，由C纖維傳入神經元改變介導的高度敏感的膀胱疼痛[13]。其中C纖維傳入神經是一種疼痛受體子集，是負責IC/BPS膀胱痛覺過敏的主要神經元。研究發現，尿液和膀胱壁中的NGF可增加神經元超敏反應，與IC/BPS患者的炎癥程度和膀胱疼痛程度呈正相關，被認為在神經支配及炎癥釋放中起到重要調節作用[14]。本研究結果顯示，治療后2組患者尿頻、尿急、夜尿次數、膀胱疼痛程度等癥狀均較治療前得到顯著改善（P＜0.05），表明2 種治療方案在緩解癥狀方面均有積極效果，均有利于提高IC/BPS患者的生活質量。治療組上述癥狀改善程度均顯著優于對照組（P＜0.05），且臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），表明與單用膀胱藥物灌注治療相比，聯合琥珀導赤湯在緩解臨床癥狀、提高生活質量和增加臨床療效方面更有優勢。治療后2組患者尿源NGF水平均明顯降低（P＜0.05），表明2種治療方案均能改善患者膀胱神經源性炎癥反應。治療組尿源NGF水平明顯低于對照組（P＜0.05），表明與單用膀胱藥物灌注治療相比，聯合琥珀導赤湯能更好地降低BPS/IC患者膀胱痛覺過敏，有效緩解疼痛反應。

綜上，單用膀胱藥物灌注或膀胱藥物灌注聯合琥珀導赤湯治療均能顯著改善IC/BPS患者盆腔疼痛、尿頻、尿急等臨床癥狀，提高生活質量，且聯合治療方案的療效明顯優于單用膀胱藥物灌注治療方案，其機制與顯著降低尿液和膀胱壁中NGF水平有關。本研究未能進行遠期療效觀察、檢測指標亦不全面，下一步擬加入尿動力學、尿液炎癥因子等指標進行長周期、大樣本分析，并設計動物實驗探索琥珀導赤湯治療IC/BPS的分子生物學機制，以期更好地指導臨床應用。