硬皮病腎危象合并彌漫性肺泡出血1例

劉敏　徐夏　王榮　劉昌華　徐道亮

【關鍵詞】 系統性硬化癥；彌漫性肺泡出血；硬皮病腎危象；急性左心功能不全；血液透析；血漿置換；醫案

彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）和硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis，SRC）是系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）罕見的并發癥，預后不佳，早期主要表現為胸悶、氣喘及呼吸困難，伴或不伴咯血，臨床癥狀與急性左心功能不全高度相似，極易誤診而延誤治療。江蘇省蘇北人民醫院腎臟內科收治1例SRC合并DAH患者，現報道如下。

1 病例資料

患者，男，43歲，2018年6月26日就診。以咳嗽咳痰１個月，發現血肌酐增高半個月余為主訴?；颊撸眰€月前出現咳嗽、咳痰，至當地醫院就診，服用中藥后癥狀好轉。半個月前因腹瀉再次就診，查血肌酐826.2 μmol·L-1，血鉀5.73 mmol·L-1，尿蛋白（+++），予以保腎治療后復查血肌酐1026 μmol·L-1，血鉀6.51 mmol·L-1。病程中患者有咳嗽、咳痰，有泡沫尿，無肉眼血尿，近10 d體質量增加3 kg。既往有進行性SSc病史2年，間斷予糖皮質激素、環磷酰胺、羥氯喹治療。3個月前于當地醫院查血肌酐189.9 μmol·L-1，余無特殊病史。查體：體溫36.6 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓146/103 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa），雙手掌面皮膚角化，雙下肢中度水腫。查血常規：血紅蛋白60 g·L-1，白細胞2.68×109·L-1，血小板97×109·L-1。血生化：白蛋白25.4 g·L-1，尿素氮28.0 mmol·L-1，肌酐1044 μmol·L-1，尿酸532 μmol·L-1，無機磷2.02 mmo1·L-1，鉀5.92 mmol·L-1，鈣1.89 mmol·L-1。

尿常規：蛋白質（+++），隱血（+++），紅細胞382.10個·μL-1，尿紅細胞形態為混合性紅細胞。尿NAG 81.0 U·L-1，尿β2-微球蛋白1.62 μg·mL-1，血β2-微球蛋白12.59 μg·mL-1，甲狀旁腺激素173.30 ng·dL-1。自身抗體：抗核抗體陽性1∶640，抗Scl-70抗體陽性，N末端B型鈉尿肽原8290 pg·mL-1，D-二聚體4 mg·L-1；痰細菌培養、心肌酶譜、ANCA四項、抗結核抗體、大便常規、尿本周蛋白、凝血常規、紅細胞沉降率無明顯異常。心電圖：①竇性心律；②T波改變，高血鉀可能。超聲心動圖：射血分數60%，左室順應性減低，少量心包積液。胸部CT：雙肺間質性肺炎表現；右肺下葉鈣化灶；雙側少量胸腔積液，局部胸膜增厚；肝臟及脾門多發鈣化灶，脾臟稍增大。泌尿系B超：右腎119 mm×55 mm×44 mm，左腎118 mm×53 mm×52 mm。初步診斷：①進行性系統性硬化癥并發腎危象；②慢性腎衰竭基礎上急性加重；③間質性肺炎；④肺部感染；⑤心力衰竭。予血液透析、糾正貧血、調節鈣磷代謝紊亂、控制血壓、抗感染等對癥支持治療8 d，后于2018年7月4日行上肢血管動靜脈造瘺術。術后8 h患者訴胸悶，痰帶少量血絲，予氧氣3 L·min-1吸入，硝酸甘油5 mL·h-1靜脈泵入減輕心臟負荷，患者胸悶癥狀較前好轉；術后16 h患者訴胸悶較前加重，立即予血液透析加強超濾，共脫水3600 mL，但胸悶癥狀改善不明顯；術后23 h患者胸悶氣喘加重，端坐呼吸，咯血10 mL，色鮮紅，無血塊，測血氧飽和度88%，心率126次·min-1，血壓168/88 mmHg，聽診雙肺滿布濕啰音，雙下肢中度水腫。予硝普鈉靜脈泵入減輕心臟負荷，胸悶氣喘癥狀無改善，血氧飽和度持續下降至65%以下，予氣管插管、簡易呼吸球囊按壓供氧、吸痰處理，經氣道吸出新鮮血液約50 mL，立即予氨甲環酸止血、呼吸機輔助呼吸、血漿置換、連續性腎臟替代治療、輸血等。2018年7月9日胸部CT可見多發斑片狀致密影及磨玻璃樣稍高密度影，較入院時胸部CT新增。行纖支鏡檢查及肺泡灌洗示左上下葉、右下葉較多血性痰。患者本次咯血考慮與進行性SSc并發彌漫性肺泡出血相關，予環磷酰胺0.2 g靜脈滴注，每日1次；醋酸潑尼松每次25 mg，每日1次，口服；血漿置換治療，同時予抗感染、補液、輸血、腸內營養支持等治療3 d，復查抗核抗體滴度降至1∶160，行纖支鏡檢查加肺泡灌洗見少許血性痰，未見明顯活動性出血。治療方案改為環磷酰胺0.2 g靜脈滴注，隔日1次；醋酸潑尼松每次25 mg，每日1次，口服；卡托普利每次25 mg，每日2次，口服；血漿置換治療。治療8 d后，患者癥狀好轉，僅咯少量陳舊性暗紅色血痰，繼續予對癥支持治療，同時予醋酸潑尼松每次25 mg，每日1次，口服；環磷酰胺400 mg靜脈滴注，每周1次；貝那普利每次10 mg，每日1次，口服。治療后患者無咯血，無胸悶氣喘，生命體征平穩，病情好轉，于2018年7月20日出院，繼續于當地醫院每周3次規律血液透析治療。

2 討 論

SSc也稱為硬皮病，是一種免疫介導的風濕病，其特征是皮膚和內臟纖維化以及血管病變，內臟受累增加了發病率和死亡率［1］。SRC的特點是進行性急性腎損傷和數天至數周內突然血壓升高（> 140/90 mmHg或比基線水平升高> 30 mmHg）［2］。SSc患者中約80%存在肺纖維化或者間質性肺?。?］，但累及肺小血管并發DAH比較罕見。SRC合并肺受累時，稱為肺腎綜合征，是一種少見的并發癥，可發展為急性低氧呼吸衰竭，預后不佳。

DAH的病因可以大致分為免疫和非免疫介導，最常與DAH相關的免疫性疾病包括抗基底膜抗體病（抗GBM病）、抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎（AAV）、系統性紅斑狼瘡（SLE）和少見的特發性肺含鐵血黃素沉著癥，而SSc并發DAH比較罕見。DAH的主要病理表現為抗體介導的肺毛細血管炎、輕度肺泡出血和彌漫性肺泡損傷，其中肺毛細血管炎是最常見的類型，以毛細血管周間質（肺泡間隔）中性粒細胞浸潤、內皮水腫、損傷和纖維蛋白樣壞死為特征。DAH死亡率很高，住院死亡率達28.2%，1年死亡率達33.3%［4］，所以需要立即治療。但大多數病例的發病機制尚不清楚。

DAH是一種危及生命的并發癥，其中機械通氣的使用可能是DAH患者死亡的獨立危險因素［5］。研究顯示，ICU患者的總死亡率為16%，其中有一半需要行機械通氣，機械通氣患者的死亡率達到31%［6］。DAH的主要臨床表現包括呼吸困難、咳嗽、咯血和低氧血癥，這些特征都是非特異性的，且多達1/3患者沒有咯血表現［4］。本例患者入院第8天突發胸悶、氣喘伴咯血，予加強超濾脫水及減輕心臟負荷治療后癥狀未見好轉，血氧飽和度持續下降。患者病情進展迅速，既往無服用抗凝藥物及毒物病史，入院后未行有創性檢查及治療損傷肺或支氣管動脈血管，遂不考慮與藥物或治療相關。本例患者為SSc合并DAH，主要需與抗GBM病、AAV、SLE相鑒別。抗GBM病是一種器官特異性自身免疫性疾病，累及肺和腎臟，可導致腎小球腎炎快速進展，伴有或不伴有DAH，甚至呼吸衰竭，主要根據血清樣本和腎或肺活檢組織樣本中抗GBM抗體的存在診斷［7］。本例患者血清抗GBM抗體陰性，可排除。AAV通常表現為腎臟、呼吸道、皮膚或神經系統受累，顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎是主要的AAV，均會影響呼吸系統。其中DAH是最嚴重的表現，當患者出現癥狀不典型且多樣化的表現時，如發熱、關節痛、上下呼吸道癥狀及腎臟或其他器官同時損傷等，要高度懷疑本病的可能。臨床診斷需根據組織活檢、ANCA類型等實驗室檢查綜合判斷AAV的具體類型［8］。而本例患者ANCA相關抗體陰性且無其他系統受累，遂不考慮AAV。SLE是一種自身免疫性疾病，會導致患者出現身體多個系統及器官的損傷，主要通過面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關節炎、神經系統異常、免疫學異常、血液學異常和抗核抗體異常來診斷［9］。本例患者無SLE特征性表現，既往有進行性SSc病史2年，查體示雙手有雷諾現象，雙手指硬腫，入院后查抗核抗體陽性1∶640，抗Scl-70抗體陽性，遂考慮患者此次病情變化與SSc相關。

DAH的診斷不僅需要仔細的病史和體格檢查，還需結合影像學檢查包括DR胸片和高分辨率胸部CT。典型的DAH影像學表現包括出現新的浸潤，局限性或彌漫性的磨玻璃樣混濁或實變，這是肺泡充盈的結果。然而，在感染性病因和急性呼吸窘迫綜合征中也可以發現雙側斑片狀浸潤，肺水腫、感染、間質性肺纖維化亦可表現為磨玻璃樣陰影。因此，DAH早期需要通過支氣管鏡檢查進行積極的診斷，支氣管肺泡灌洗是診斷DAH和排除其他相關感染所需的關鍵檢查，在支氣管肺泡灌洗液（BALF）中含鐵血黃素的巨噬細胞超過20%通常被認為是DAH的診斷，并且與病情嚴重程度密切相關。在沒有明顯出血來源的情況下，血紅蛋白短期內下降至少1.5 g·dL-1也為診斷DAH提供依據［4，10］。

目前，尚沒有DAH的標準治療方法，以對癥支持治療為主，如糾正血流動力學不穩定或凝血障礙和通氣支持，大劑量皮質類固醇，免疫抑制劑和血漿置換［8-9］。本例患者在SRC基礎上合并DAH，病情復雜。研究發現，男性、糖皮質激素暴露、心包積液和心肌受累是SRC發生的危險因素，停止透析和心肌并發癥是SRC患者死亡的主要原因［11］。有效和迅速地控制血壓是本例患者治療中重要的一環。目前，對于SRC的治療尚缺乏共識，有81%的專家同意血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）為一線治療，鈣通道阻滯劑（CCB）為二線治療，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）為三線治療［12］。接受ACEI治療的腎危象患者中，61%預后良好，只有4%發展為慢性腎功能衰竭和長期透析［13］。然而，ACEI治療無尿血液透析患者發生高鉀血癥的風險增加［14］，在血液透析患者中使用這類藥物需謹慎。此外，并不支持預防性給予ACEI治療，SRC發病前使用ACEI會增加發病后死亡風險［15］。研究顯示，接受CCB治療可顯著降低發生SRC的風險，CCB對SRC可能具有預防作用［16］。本例患者入院時血壓146/103 mmHg，血鉀6.51 mmol·L-1，血液透析前后患者血壓可維持在120～140/80～90 mmHg，為避免出現低血壓及高鉀血癥，遂未予ACEI治療。入院第15天，患者肌酐、血鉀水平相對穩定，血壓在170/100 mmHg左右，遂予ACEI類藥物控制血壓，血壓維持在130/90 mmHg左右。同時予環磷酰胺、醋酸潑尼松、血漿置換治療SSc，患者癥狀改善，病情穩定。出院后繼續于當地醫院規律血液透析，口服醋酸潑尼松及環磷酰胺治療。隨訪至2022年2月19日，患者未再次出現咯血、呼吸困難等表現，血壓控制在130～140/80～90 mmHg。

綜上，DAH是SSc罕見的并發癥，其臨床癥狀及影像學表現缺乏特異性，早期診斷困難，死亡率高，目前以控制血壓、血液透析、糖皮質激素、免疫抑制劑和血漿置換等對癥支持治療為主。臨床醫生應詳細詢問病史、仔細查體和及時行相關輔助檢查，提高早期確診率，改善DAH患者預后。

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收稿日期：2023-03-19；修回日期：2023-04-26