藥物過度使用性頭痛復發的關聯因素分析

趙 魏，劉歡賢，張美辰，孫姝娉，李 珂，龔子驊，林曉雪，劉穎元，張淑華，董 釗，于生元

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心神經內科，北京 100853

藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)是一種繼發性頭痛，通常由過度服用鎮痛藥物所致[1-2]。根據國際頭痛分類診斷標準第3 版(International Classification of Headache Disorders 3rd Edition，ICHD-3)，原發性頭痛患者每個月頭痛發作的天數≥15 d，患者頻繁口服鎮痛藥物[≥(10～15) d/30 d]，持續至少3 個月，并且不能用其他疾病解釋時，即可考慮診斷為MOH[3]。目前全球約6000 萬人正在遭受MOH 的困擾，我國MOH 的患病率約0.6%，這帶來了沉重的社會負擔和經濟負擔[4-5]。目前常用的治療方法為停用鎮痛藥和加用針對原發性頭痛的預防藥物治療，兩者同時進行效果最佳[6]。雖然MOH 治療成功率可達50%～70%，但復發率可達20%～50%[7-8]。既往研究發現，復發的危險因素主要包括女性、偏頭痛、復方類鎮痛藥、頭痛發作頻率高、停藥前頭痛頻率高、停藥前服用鎮痛藥頻率高、頭痛程度強烈和抑郁[6,9-11]，與本團隊前期發現一致。國內有研究發現原發性頭痛類型是MOH 復發的獨立危險因素，以偏頭痛為原發性頭痛的患者更易復發，但由于樣本量較小(n=129)，其他可能影響復發的因素未能被發現[10]。本研究對相對較大樣本的MOH 患者隨訪至少1年，希望能探索更多與MOH 復發相關的因素。

資料與方法

1 資料 本文為回顧性病例對照研究。收集2015年9月-2022年1月就診于解放軍總醫院第一醫學中心的MOH 患者，并隨訪至2023年1月。納入標準：(1)符合ICHD-3 中MOH 診斷標準；(2)年齡≥18 歲，并獲取知情同意；(3)治療有效(停藥1 個月頭痛完全消除或頻率減少50%，且每個月服用鎮痛藥＜10 d)[12]。排除標準：繼發于除原發性頭痛外的其他類型頭痛。該研究方案已經解放軍總醫院倫理委員會批準(項目編號：2022-496)，均已獲取所有患者的知情同意。

2 隨訪及分組 根據患者頭痛復發情況，將患者分為復發組和未復發組。復發定義為停用鎮痛藥成功后重新滿足ICHD-3 中MOH 診斷標準[10,12]。本研究比較兩組患者的人口統計學特點(性別、年齡、受教育程度)、體質量指數(body mass index，BMI)、頭痛相關信息，包括頭痛頻率、頭痛程度、原發性頭痛的病程、原發性頭痛類型、頭痛家族史、藥物過度使用的病程、鎮痛藥類型、服用鎮痛藥的頻率、是否合并焦慮(GAD-7≥8 分)、抑郁(PHQ-9≥10 分)和睡眠障礙(PSQI＞5 分)[13-15]，并收集其預防治療后的頭痛頻率、服用鎮痛藥的頻率及類型、是否繼續服用預防藥物及時間、停用預防藥物后的頭痛頻率和服用鎮痛藥的頻率。隨訪采取復診或電話與患者取得聯系，獲取患者的相關信息。頭痛程度采用疼痛數字評估量表表示(0～10 分)，0 分表示無痛，10 分表示劇痛。

3 統計學處理 使用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。所有連續變量符合正態分布以表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗。分類資料以例數(百分比)表示，比較使用χ2檢驗。使用Logistic 回歸模型評估與MOH 復發相關的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 復發組與未復發組一般資料比較 本研究共納入386 例患者，男性80 例，女性306 例，101 例(26.2%)復發。與未復發組相比，復發組受教育程度更低(P=0.001)，BMI 更大(P=0.001)，原發性頭痛病程更長(P=0.048)，頭痛頻率更高(P=0.001)，頭痛部位為雙側者占比更高(P＜0.001)，藥物過度使用的病程更長(P=0.004)，服用鎮痛藥的頻率更高(P＜0.001)，預防治療時間更短(P＜0.001)，合并焦慮(P=0.037)和睡眠障礙(P=0.024)的比例高。兩組在年齡、性別、原發性頭痛類型、鎮痛藥物類型、頭痛家族史和合并抑郁情緒方面的差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組人口統計學特點和頭痛相關特點Tab.1 Sociodemographic characteristics and headache characteristics in the MOH patients with or without relapse

2 單因素和多因素回歸分析MOH 復發的危險因素 在單因素回歸分析中，受教育年限≤9年(OR=3.22，95%CI：1.72～6.03，P＜0.001)、受教育年限9～12年(OR=2.17，95%CI：1.24～3.80，P=0.007)，BMI(OR=1.09，95%CI：1.03 ～1.16，P=0.003)，原發性頭痛病程(OR=1.02，95%CI：1.00～1.04，P=0.049)，頭痛程度(OR=1.16，95%CI：1.00～1.35，P=0.032)，頭痛頻率(OR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.004)，發作時頭痛位置為雙側(OR=2.59，95%CI：1.65 ～4.06，P＜0.001)，藥物過度使用病程(OR=1.15，95%CI：1.08～1.22，P＜0.001)，服用鎮痛藥頻率(OR=1.10，95%CI：1.05～1.15，P＜0.001)，預防治療時間＜12 個月(OR=6.47，95%CI：4.82～10.94，P＜0.001)，焦慮(OR=1.84，95%CI：1.20～2.81，P=0.038)及睡眠障礙(OR=2.00，95%CI：1.08～3.71，P=0.026)與MOH 復發有關。在多因素回歸分析中，受教育年限≤9年(OR=2.52，95%CI：1.24～5.16，P=0.011)，藥物過度使用病程(OR=1.09，95%CI：1.00～1.18，P=0.043)及預防治療時間＜12 個月(OR=6.84，95%CI：3.82～12.22，P＜0.001)與MOH 復發獨立關聯。見表2。

表2 與MOH 復發相關的單因素和多因素Logistic 回歸分析Tab.2 Univariable and multivariable Logistic regression analyses to assess factors associated with MOH relapse

討 論

本研究評估了MOH 復發的相關危險因素。我們發現，低教育水平、藥物過度使用病程長及預防治療時間＜12 個月與MOH 復發獨立關聯。

低教育水平和MOH 病程長的患者MOH 復發的概率更高。既往研究發現，教育水平較低是慢性頭痛和MOH 發生的危險因素[16-17]。受教育水平可能是一系列心理社會因素的代表，與頻繁的頭痛和鎮痛藥物過度使用相關[18]。受教育時間與MOH 病程呈負相關，低教育水平患者的病程較長[16]。教育程度較低可能導致社會經濟地位低下、收入較少，這可能使得患者不能得到及時、正確的治療及規律的復診，從而導致頭痛發作更頻繁及鎮痛藥物過度使用的發生[17-19]。另外，教育水平低的患者可能會混淆急性期和預防治療。臨床實踐中，經常遇到把鎮痛藥物當作預防藥物的患者。因此，在MOH 治療中應加強患者教育[20]，幫助患者區分急性期治療與預防性治療。本團隊正在大力開展患者隨訪任務，及時解決患者的問題，減少患者就診成本，提高患者的依從性。

本研究發現預防治療時間＜12 個月的患者更容易復發。德國最近的一項專家意見也建議對于伴有藥物過度使用的慢性偏頭痛患者，預防治療時間至少持續2年[21]。但經過檢索，我們發現目前缺少MOH 患者預防治療時間對復發影響的隊列研究。有兩項關于長期服用托吡酯預防治療偏頭痛的有效性和安全性的研究發現，與預防治療時間為6 個月的患者相比，服用托吡酯14 個月的患者偏頭痛發作頻率持續降低[22-23]。國內一項研究表明，預防治療時間＜6 個月的患者與預防治療時間≥6 個月的患者復發率差異無統計學意義，這項研究樣本量較小，可能因此未能得出陽性結論[24]。本研究納入了386 例樣本量，得出的結論的相對可信。動物實驗發現長期使用托吡酯、丙戊酸鈉和阿米替林等預防性藥物可抑制皮質擴布抑制，并且用藥時間越長，抑制作用越強[25]，可能解釋了上述臨床現象。

在單因素Logistic 回歸分析中，我們發現頭痛位置與MOH 復發高度相關，頭痛發作時為雙側頭痛的患者可能更易復發，經多因素回歸分析后未能得出一致的結論。在本研究中，大多數(85.8%)MOH 患者的原發性頭痛類型為偏頭痛，在臨床實踐中我們發現偏頭痛患者以單側頭痛多見，而在以偏頭痛為原發性頭痛的MOH 患者中雙側頭痛并不少見。本研究中，超過一半的MOH 患者頭痛位置位于雙側，多數患者自訴在頭痛發作初期，通常為單側頭痛，隨著病程延長、鎮痛藥服用增多，出現雙側頭痛。在一項關于偏頭痛患者痛覺敏化的臨床研究中，分別于偏頭痛發作后1 h、2 h 和4 h測試偏頭痛患者對冷、熱及機械刺激反應的皮膚痛閾變化。發現偏頭痛發作后1 h，僅在同側頭部出現機械和冷的痛覺過敏；2 h 后加重并擴展到對側頭部和同側前臂；4 h 后機械和冷的痛覺過敏繼續加重，并出現熱痛覺過敏[26]，證明偏頭痛患者存在痛覺敏化。服用急性期藥物可以引起中樞敏化[1]。我們推測偏頭痛患者因頭痛發作而服用鎮痛藥，但緩解后很快再次頭痛，從而再次服用鎮痛藥，導致痛覺敏化加重，演變為雙側頭痛，這使疼痛處理結構發生變化。但目前缺少發作時頭痛位置位于雙側與MOH 復發相關的客觀證據，我們將擴大樣本量探索二者之間的關系，下一步需動物實驗進行機制研究，驗證該結果的科學性。

本研究并未得出原發性頭痛類型是MOH 復發的危險因素的結論。而本團隊前期研究發現原發性頭痛類型是MOH 復發的獨立危險因素，以偏頭痛為原發性頭痛的患者更易復發[10]。可能是因為前期研究所納入的樣本量較小，僅有32 例TTH 患者，偏倚性較高。本研究通過大樣本量數據分析，對其結果進行驗證，發現原發性頭痛類型與MOH 復發無相關性。

本研究為單中心研究，不可避免出現選擇偏倚，但其較大的樣本量使結果也具有一定可信度；由于為回顧性研究，因此存在回憶偏倚，但在診療過程中，患者被要求每1～2 個月復診1 次，并且每個月均需填寫頭痛日記，信息的獲得具有客觀性，因此能夠較好地減少回憶偏倚對研究結果的影響。

綜上所述，我們的研究發現教育水平低、MOH 病程長和預防治療時間＜12 個月的患者MOH 復發的概率更高。今后，需要更多的縱向隊列研究從病因學角度來驗證這幾個因素的可靠性，同時也提示我們應對可調整的關聯因素進行干預，以期盡可能地減少MOH 的復發。

作者貢獻趙魏：撰寫文章，數據收集，數據分析；劉歡賢：數據收集，協助試驗；張美辰、孫姝娉、李珂、龔子驊、林曉雪、劉穎元、張淑華：數據收集；董釗、于生元：修改文章。

利益沖突作者聲明本文研究、作者身份及稿件內容沒有潛在的利益沖突。

數據共享聲明本篇論文相關數據可依據合理理由從作者處獲取，Email：dong_zhaozhao@126.com。