預(yù)后控制外科理論數(shù)學(xué)模型的建立

劉 榮，白成超，張卓超，王 斐，王兆海

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部，北京 100853；2 哈爾濱工業(yè)大學(xué)航天學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150001

醫(yī)學(xué)決策面臨約束多、目標(biāo)多和不確定性等難題，對(duì)其有效控制本質(zhì)上屬于復(fù)雜非線性時(shí)變多變量耦合問(wèn)題，數(shù)學(xué)精確建模困難。由于缺乏對(duì)多模態(tài)醫(yī)療信息有效分析的方法和理論，且受實(shí)際干預(yù)者的個(gè)體差異、能力水平和醫(yī)療條件等因素影響，傳統(tǒng)決策模式多為開(kāi)環(huán)控制，制約了醫(yī)療效果的可控性和預(yù)見(jiàn)性。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了用人工智能輔助或替代人類進(jìn)行外科診斷、治療的新型模式，如醫(yī)學(xué)影像識(shí)別與預(yù)測(cè)[1]、三維重建與手術(shù)規(guī)劃[2]、術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)[3]、智能遠(yuǎn)程機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)[4]、基于人工智能的預(yù)后分析[5]等。這些技術(shù)使醫(yī)療決策智能化程度提高，準(zhǔn)確性增加。在此基礎(chǔ)上，筆者2017年從術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)入手，提出了“以防代止”的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控的理念[6]，并在2019年首次提出并闡述了“預(yù)后控制外科理論”[7]。該理論能夠充分顧及時(shí)變、干擾等因素引起的不確定性，及時(shí)進(jìn)行糾偏，始終把診療優(yōu)化建立在實(shí)際基礎(chǔ)之上，使控制保持最優(yōu)，兼顧了對(duì)未來(lái)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)理想優(yōu)化和實(shí)際存在不確定性的影響，有利于患者長(zhǎng)期獲益。

用控制學(xué)方法對(duì)該理論進(jìn)行更為精確的數(shù)學(xué)闡述有助于拓展理論的應(yīng)用范圍。在人工智能領(lǐng)域，基于大規(guī)模深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的智能控制技術(shù)可以在不對(duì)目標(biāo)系統(tǒng)進(jìn)行顯式建模的情況下取得良好的控制效果[8]。這使得預(yù)后控制外科可以擺脫復(fù)雜模型無(wú)法精確構(gòu)建的難題，利用先進(jìn)的無(wú)模型智能控制技術(shù)實(shí)現(xiàn)預(yù)后全程最優(yōu)控制。將預(yù)后控制理論與數(shù)字患者相結(jié)合[9-11]，借助于元宇宙技術(shù)[12-14]，在虛擬空間實(shí)現(xiàn)反事實(shí)情況處理和多方案評(píng)估，可以強(qiáng)化預(yù)后控制的反饋環(huán)節(jié)對(duì)治療方案決策規(guī)劃的指導(dǎo)作用。本文從控制學(xué)角度對(duì)預(yù)后控制外科進(jìn)行闡述，即利用智能信息技術(shù)，凝練四要素?cái)?shù)學(xué)表征，構(gòu)建感知/決策/控制多維度協(xié)同大回路體系模型，優(yōu)化診療信息的長(zhǎng)短期融合反饋，實(shí)現(xiàn)以結(jié)局最優(yōu)為導(dǎo)向的全生命周期外科治療，并對(duì)其理想形態(tài)進(jìn)行理論探索。

1 預(yù)后控制外科理論

1.1 整體框架 預(yù)后控制外科理論主要包含四個(gè)部分，分別為預(yù)后精確控制模型、治療過(guò)程動(dòng)態(tài)決策模型、療效評(píng)估反饋模型和數(shù)字患者模型，四者共同組成了預(yù)后控制外科的“感知/決策/控制”協(xié)同診療大回路體系模型。見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)后控制外科理論整體框架Fig.1 The overall framework of prognostic control surgery theory

首先將一個(gè)治療流程分為方案制定、干預(yù)實(shí)施、預(yù)后評(píng)估三個(gè)環(huán)節(jié)。在方案制定環(huán)節(jié)通過(guò)人機(jī)協(xié)同的方式制定治療方案，“機(jī)”指的是本文提出的包含多回路療效評(píng)估反饋的預(yù)后精確控制模型。接下來(lái)根據(jù)治療方案實(shí)施治療，在治療過(guò)程中由于患者的信息存在不確定性，且在治療過(guò)程中難免受到未知因素的影響，故本文提出兼顧全局/局部的動(dòng)態(tài)決策模型來(lái)實(shí)現(xiàn)治療方案的在線閉環(huán)調(diào)整。為了實(shí)現(xiàn)預(yù)后精確控制模型中的多回路療效評(píng)估反饋，本文提出了療效評(píng)估反饋模型，該模型由治療過(guò)程評(píng)分模型和預(yù)后效果評(píng)分模型兩部分構(gòu)成，前者為近期療效評(píng)估，后者為遠(yuǎn)期療效評(píng)估。治療過(guò)程評(píng)分模型根據(jù)治療過(guò)程中的患者狀態(tài)信息(如腫瘤邊界等)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，預(yù)后效果評(píng)分模型根據(jù)患者治療后的信息(如生存率、生活質(zhì)量等)對(duì)整個(gè)治療流程進(jìn)行評(píng)分。此外，預(yù)后精確控制模型和動(dòng)態(tài)決策模型均涉及多源感知信息的處理。在預(yù)后精確控制模型中需要處理患者的問(wèn)診數(shù)據(jù)、多模態(tài)的醫(yī)療影像等信息，在動(dòng)態(tài)決策模型中需要實(shí)時(shí)處理手術(shù)機(jī)器人導(dǎo)航數(shù)據(jù)、圖像數(shù)據(jù)等信息，因此在預(yù)后精確控制模型和動(dòng)態(tài)決策模型中需要引入基于病例信息大數(shù)據(jù)及實(shí)時(shí)感知反饋的多源感知診療模型以進(jìn)行大規(guī)模多源感知信息的處理。最終形成以病理信息、過(guò)程評(píng)估、治療目標(biāo)為驅(qū)動(dòng)的協(xié)同診療大回路體系。

數(shù)字患者模型可以作為預(yù)后控制外科理論的理想化模型，可以在全治療流程的三個(gè)環(huán)節(jié)中起作用。如術(shù)前通過(guò)基于數(shù)字患者模型的手術(shù)推演來(lái)輔助決策優(yōu)化；術(shù)中為干預(yù)者提供多維度的可視化狀態(tài)信息，并預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)的情況，從而保障治療過(guò)程實(shí)時(shí)控制；術(shù)后可跟蹤患者的康復(fù)狀態(tài)，開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

1.2 預(yù)后精確控制模型 預(yù)后精確控制模型是預(yù)后控制流程的核心，相當(dāng)于整個(gè)系統(tǒng)的控制器。預(yù)后精確控制模型以患者信息s、醫(yī)師數(shù)據(jù)庫(kù)D、干預(yù)手段選項(xiàng)M、干預(yù)時(shí)機(jī)選項(xiàng)T作為輸入。見(jiàn)圖2。

圖2 預(yù)后精確控制模型示意圖Fig.2 Schematic diagram of accurate control model of prognosis

患者信息包括患者的基本信息、問(wèn)診信息、多模態(tài)影像信息等內(nèi)容。醫(yī)師數(shù)據(jù)庫(kù)是所有候選醫(yī)師的集合，包含了每名醫(yī)師的基本信息、個(gè)人能力評(píng)分等內(nèi)容，醫(yī)師數(shù)據(jù)庫(kù)中的一個(gè)醫(yī)師數(shù)據(jù)用d表示，d∈D。干預(yù)手段選項(xiàng)是所有候選干預(yù)手段的集合，包含常用的治療手段如藥物、手術(shù)、放療等，一種干預(yù)手段用m表示，m∈M。干預(yù)時(shí)機(jī)選項(xiàng)是所有候選干預(yù)時(shí)機(jī)的集合，如手術(shù)時(shí)間、療程規(guī)劃等，一個(gè)干預(yù)時(shí)機(jī)用t表示，t∈T。

預(yù)后精確控制模型的輸出是包含干預(yù)時(shí)機(jī)、干預(yù)醫(yī)師、干預(yù)手段的完整治療方案。控制過(guò)程可以分為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和方案選擇兩個(gè)階段。首先風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型fθ以患者信息s、干預(yù)時(shí)機(jī)t、干預(yù)醫(yī)師d、干預(yù)手段m的所有可能組合為輸入，預(yù)測(cè)患者在每一種治療方案下的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，所有治療方案對(duì)應(yīng)的干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)集合表示為Rs。接下來(lái)將風(fēng)險(xiǎn)最小的治療方案(最佳干預(yù)時(shí)機(jī)t?、最佳干預(yù)醫(yī)師d?、最佳干預(yù)手段m?)作為輸出，如下式所示：

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型fθ為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，θ表示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)，可以通過(guò)最小化下面的損失函數(shù)來(lái)得到θ的值。

上式中，ph和pg分別表示對(duì)治療過(guò)程和預(yù)后效果的評(píng)分，l1和l2分別表示上述兩者的權(quán)重，可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)指定。表示干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算值，對(duì)治療過(guò)程和預(yù)后效果的評(píng)分越高說(shuō)明治療方案越好，對(duì)應(yīng)的干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算值越小。fθ(s,t,d,m)表示對(duì)干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)值，通過(guò)上述損失函數(shù)可以使深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從大量的案例中學(xué)習(xí)如何正確預(yù)測(cè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖3。

圖3 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型學(xué)習(xí)過(guò)程Fig.3 The learning process of risk prediction model

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的學(xué)習(xí)訓(xùn)練是基于病例數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的。因此在訓(xùn)練風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型之前需收集病例數(shù)據(jù)，將每次治療的患者信息、治療方案(包含干預(yù)時(shí)機(jī)、干預(yù)醫(yī)師、干預(yù)手段)、治療過(guò)程、預(yù)后效果評(píng)分存入病例數(shù)據(jù)庫(kù)中，數(shù)據(jù)量對(duì)模型的訓(xùn)練至關(guān)重要。此外，可以將預(yù)后精確控制模型的輸出與醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)學(xué)指南、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相結(jié)合，得到更加可靠的治療方案。

1.3 動(dòng)態(tài)決策模型 由于患者的信息存在不確定性，因此需要引入治療過(guò)程的動(dòng)態(tài)決策模型來(lái)實(shí)現(xiàn)治療方案的閉環(huán)調(diào)整。目前治療過(guò)程的動(dòng)態(tài)決策需要依靠醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)。人工智能技術(shù)可以用于復(fù)雜信息的快速處理或?yàn)獒t(yī)師提供智能輔助，基于實(shí)時(shí)感知反饋的多源感知診療可以幫助醫(yī)師更快地完成決策。

治療過(guò)程的動(dòng)態(tài)決策是根據(jù)治療過(guò)程中實(shí)時(shí)獲取的信息對(duì)治療方案不斷糾偏的過(guò)程(圖4)。將治療過(guò)程中可以實(shí)時(shí)獲取的信息表示為It，預(yù)期療效表示為e，將動(dòng)態(tài)治療方案表示為ut，治療過(guò)程動(dòng)態(tài)決策函數(shù)表示為k，則治療過(guò)程動(dòng)態(tài)決策模型可以表示為：

圖4 治療過(guò)程動(dòng)態(tài)決策模型示意圖Fig.4 Diagram of dynamic decision-making model of treatment process

上式中，函數(shù)l表示患者的狀態(tài)更新函數(shù)。根據(jù)治療方案的不同，動(dòng)態(tài)決策模型會(huì)接收不同種類的信息，如機(jī)器人手術(shù)過(guò)程中接收到的圖像信息、導(dǎo)航信息、軌跡信息、患者體征信息等。

1.4 療效評(píng)估反饋模型 療效評(píng)估反饋模型主要用于構(gòu)建病例數(shù)據(jù)庫(kù)，可以分為治療過(guò)程評(píng)分模型和預(yù)后效果評(píng)分模型兩部分，前者為近期療效評(píng)估，后者為遠(yuǎn)期療效評(píng)估。療效評(píng)估反饋模型相當(dāng)于控制系統(tǒng)中的傳感器模型，正確合理的評(píng)分是預(yù)后控制系統(tǒng)的關(guān)鍵。為了得到全面可靠的評(píng)估，考慮通過(guò)建立評(píng)價(jià)指標(biāo)體系的方式將專家的經(jīng)驗(yàn)融入模型。評(píng)價(jià)指標(biāo)體系及指標(biāo)權(quán)重可以通過(guò)專家賦值或利用主成分分析法、層次分析法、熵權(quán)法等統(tǒng)計(jì)方法來(lái)確定。治療過(guò)程評(píng)分模型和預(yù)后效果評(píng)分模型的計(jì)算過(guò)程見(jiàn)圖5。

圖5 評(píng)分模型計(jì)算過(guò)程Fig.5 The calculation process of scoring model

治療過(guò)程評(píng)分模型以治療前的患者信息s、治療方案(t,d,m)、治療過(guò)程中的患者信息s1作為輸入，輸出治療過(guò)程的評(píng)分ph，如下式所示：

函數(shù)hω表示治療過(guò)程評(píng)分函數(shù)，ω表示指標(biāo)權(quán)重。治療過(guò)程評(píng)分模型可以將治療過(guò)程的安全性指標(biāo)、有效性指標(biāo)等納入指標(biāo)體系，如術(shù)中出血量、術(shù)中臟器副損傷等作為模型輸入。

預(yù)后效果評(píng)分模型以治療前的患者信息s、治療方案(t,d,m)、治療完成后的患者信息s2作為輸入，輸出預(yù)后效果評(píng)分pg，如下式所示：

函數(shù)gω表示預(yù)后效果評(píng)分函數(shù)，ω表示指標(biāo)權(quán)重。預(yù)后效果評(píng)分模型可以將患者預(yù)后生活質(zhì)量指標(biāo)、治療有效性指標(biāo)等納入指標(biāo)體系，將患者的疼痛評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果等信息作為輸入。

1.5 數(shù)字患者模型 數(shù)字患者是包含患者的問(wèn)診信息、影像信息、前置治療過(guò)程、患者實(shí)時(shí)狀態(tài)信息等多模態(tài)信息的可視化模型。基于數(shù)字患者模型，醫(yī)師與AI 驅(qū)動(dòng)的預(yù)后精確控制模型可以獲得比與患者直接溝通更多的信息，并可以開(kāi)展反事實(shí)推理，在虛擬空間完成手術(shù)預(yù)演和效果評(píng)估，從而進(jìn)一步優(yōu)化決策方案。數(shù)字患者模型可以實(shí)時(shí)顯示患者當(dāng)前狀態(tài)信息，提供給醫(yī)師決策幫助完成術(shù)中糾偏或?yàn)榭赡艿囊馔馇闆r生成預(yù)案。在手術(shù)后，數(shù)字患者模型可以將手術(shù)過(guò)程數(shù)據(jù)和術(shù)后狀態(tài)演化數(shù)據(jù)傳遞給療效評(píng)估反饋模型開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，支持患者結(jié)局預(yù)測(cè)。因此基于數(shù)字患者模型的智慧醫(yī)療可能是預(yù)后控制外科的終極形式。數(shù)字患者模型和與其相關(guān)的決策優(yōu)化、手術(shù)預(yù)演等是未來(lái)預(yù)后控制外科的研究重點(diǎn)之一，而目前實(shí)現(xiàn)基于數(shù)字患者的預(yù)后控制外科的技術(shù)途徑就是元宇宙技術(shù)。

2 元宇宙賦能的預(yù)后控制外科展望

元宇宙是由現(xiàn)實(shí)世界映射或超越現(xiàn)實(shí)世界的虛擬空間，其集成了一大批先進(jìn)技術(shù)，包括人工智能、虛擬現(xiàn)實(shí)、數(shù)字孿生、云計(jì)算、人機(jī)交互等，在醫(yī)療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[15]。元宇宙具有具身性、沉浸性、交互性、開(kāi)放性等特性，這些特性為預(yù)后控制外科的發(fā)展提供了新的平臺(tái)。

2.1 元宇宙賦能預(yù)后控制外科的著力點(diǎn) 預(yù)后控制外科的目標(biāo)是以最小化創(chuàng)傷實(shí)現(xiàn)患者最大化臨床收益。這對(duì)預(yù)后控制外科提出了三點(diǎn)要求：(1)強(qiáng)化術(shù)前決策規(guī)劃能力，提供最優(yōu)的醫(yī)療干預(yù)方案；(2)提高術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)控制能力，對(duì)手術(shù)執(zhí)行能力提出了更高要求；(3)增強(qiáng)術(shù)后評(píng)估與反饋，實(shí)現(xiàn)方案的優(yōu)化迭代。元宇宙作為目前多種智能技術(shù)的集成，可以從以下兩點(diǎn)賦能預(yù)后控制外科：(1)依托于數(shù)字孿生技術(shù)，可以構(gòu)建患者的數(shù)字孿生體，為預(yù)后控制外科的決策規(guī)劃、效果評(píng)估提供幫助；(2)基于數(shù)字患者和平行系統(tǒng)技術(shù)，開(kāi)展治療決策優(yōu)化和治療平行推演。

2.2 數(shù)字孿生賦能的數(shù)字患者形態(tài)展望 當(dāng)前的數(shù)字患者模型主要分為兩種，一種是多模態(tài)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的患者數(shù)學(xué)模型，另一種是可視化數(shù)字人體模型。其中患者數(shù)學(xué)模型可為治療方案的制定提供幫助，但不能夠支撐手術(shù)預(yù)演，且其所有數(shù)據(jù)全部依賴于外部輸入；可視化數(shù)字人體模型可提供高保真的人體三維視景模型，能夠開(kāi)展手術(shù)預(yù)演，但對(duì)于治療方案的優(yōu)化與制定幫助有限。兩種現(xiàn)有數(shù)字患者模型都存在功能單一的問(wèn)題。

數(shù)字孿生能夠在虛擬空間模擬物理實(shí)體的狀態(tài)，具備實(shí)時(shí)性、高保真性、高集成性等特性，因此適合用來(lái)開(kāi)發(fā)下一代多功能數(shù)字患者模型。基于數(shù)字孿生技術(shù)的數(shù)字患者模型可以實(shí)現(xiàn)數(shù)學(xué)模型與可視化模型的全部功能。此外，還可進(jìn)行治療后的長(zhǎng)期跟蹤，確保預(yù)后的準(zhǔn)確性。數(shù)字孿生體還包含患者的生活信息和人體演化規(guī)律，使數(shù)字患者模型可以長(zhǎng)時(shí)間準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者恢復(fù)狀態(tài)。

2.3 虛實(shí)融合的治療決策與平行推演 利用元宇宙的具身性、開(kāi)放性和交互性，依托于VR/AR 技術(shù)和數(shù)字患者模型，可開(kāi)發(fā)與現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境相映射的平行系統(tǒng)推演空間。在這套平行系統(tǒng)推演空間里，醫(yī)師與預(yù)后精確控制模型可以開(kāi)展全流程的沉浸式虛擬治療，不僅與現(xiàn)實(shí)世界保持一致，還可設(shè)計(jì)出各種可能出現(xiàn)的突發(fā)場(chǎng)景。干預(yù)者可與平行系統(tǒng)中的手術(shù)機(jī)器人等設(shè)備一起開(kāi)展虛實(shí)融合的手術(shù)預(yù)演。通過(guò)想定編輯的方法設(shè)計(jì)可能出現(xiàn)但現(xiàn)實(shí)中暫未出現(xiàn)的情況，以此設(shè)計(jì)處理各種意外突發(fā)狀況的預(yù)案。這種基于數(shù)字患者的平臺(tái)系統(tǒng)推演空間可以輔助預(yù)后精確控制模型開(kāi)展自博弈，將治療方案不用通過(guò)真實(shí)手術(shù)過(guò)程直接反饋，實(shí)現(xiàn)治療方案的高效迭代優(yōu)化(圖6)。而且推演全過(guò)程都發(fā)生在數(shù)字患者模型身上，不會(huì)對(duì)真實(shí)患者產(chǎn)生任何影響，可以有效實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控，使患者獲益最大化。

圖6 基于數(shù)字患者的預(yù)后控制外科平行推演框架Fig.6 A parallel computational framework for prognostic control surgery based on digital patient

3 結(jié)語(yǔ)

本文基于智能控制技術(shù)建立了預(yù)后控制外科的控制模型，將其分為預(yù)后精確控制模型、治療過(guò)程動(dòng)態(tài)決策模型、療效評(píng)估反饋模型和數(shù)字患者模型四個(gè)部分。我們梳理了預(yù)后控制外科理論框架的控制學(xué)運(yùn)行方式，建立了預(yù)后精確控制模型、治療過(guò)程動(dòng)態(tài)決策模型、療效評(píng)估反饋模型的數(shù)學(xué)模型，闡述了數(shù)字患者模型在預(yù)后控制外科理論中的作用，并對(duì)元宇宙技術(shù)賦能的數(shù)字患者和預(yù)后控制外科平行推演進(jìn)行了展望。

作者貢獻(xiàn)劉榮：總體構(gòu)思，撰寫初稿，審閱和修訂；白成超、張卓超、王斐、王兆海：調(diào)查研究，撰寫初稿。

利益聲明所有作者聲明無(wú)利益沖突。