益氣補肺法治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的系統評價及Meta分析

袁星月 劉白鈺 賴宇 王飛

【摘 要】目的：系統評價益氣補肺法聯合西醫常規療法治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期的臨床療效及安全性。方法：采用計算機和人工查找相結合的方式在WANFANG、CNKI、VIP、CBM、PubMed、Web of Science等數據庫檢索相關隨機對照試驗，檢索時間限定為自各數據庫建立至2022年4月30日。由2名研究員對最終納入文獻進行質量評價和數據提取后，采用Revman 5.4軟件和Stata 15.1軟件進行Meta分析。結果：共納入15篇文獻，1499例患者。結果顯示：益氣補肺法聯合西醫常規療法治療COPD穩定期療效明確且具有諸多優勢，主要包括：①改善患者肺功能：升高FEV1/FVC ［MD=5.09，95%CI（3.43，6.74），P<0.00001］、FEV1 ［MD=0.46，95%CI（0.27，0.65），P<0.00001］以及FVC ［MD=0.54，95%CI（0.32，0.76），P<0.00001］；②提高總有效率［OR=4.37，95%CI（2.96，6.46），P<0.00001］；③提高和調節患者免疫功能：升高外周血CD4+ T細胞比例［MD=5.36，95%CI（3.76，6.96），P<0.00001］與CD4+/CD8+比值［MD=0.67，95%CI（0.58，0.75），P<0.00001］，降低外周血CD8+ T細胞比例［MD=-3.44，95%CI（-4.35，-2.53），P<0.00001］；④減緩炎癥反應：降低血清TNF-α ［MD=-9.83，95%CI（-10.84，-8.83），P<0.00001］和IL-8含量［MD=-12.14，95%CI（-15.52，-8.75），P<0.00001］。結論：益氣補肺法聯合西醫常規療法治療COPD穩定期安全有效，但尚需更多優質臨床報道進行佐證。

【關鍵詞】益氣補肺法；慢性阻塞性肺疾病；Meta分析；免疫功能；炎癥反應

【中圖分類號】R563 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）16-0094-09

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316020

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Benefit Qi for Tonifying Lung Recipes in Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Stable Stage

YUAN Xingyue1 LIU Baiyu1 LAI Yu2 WANG Fei3*

1. Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine/ School ofClinical Medicine， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China; 2.School of Basic Medical， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China;3. Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610075， China

Abstract： Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of benefit Qi for tonifying lung recipes combined with conventional western medicine in treating chronic obstructive pulmonary disease （COPD） at stable stage. Methods We collected all relevant randomized controlled trials by searching databases such as WANFANG， CNKI， VIP， CBM， PubMed， Web of Science from the establishment of each database to April 30， 2022. The retrieval method is the combination of computer retrieval and manual retrieval. After evaluating the quality of finally included studies and extracting all useful data， 2 researchers used Revman5.4 software and Stata15.1 software to meta-analyze. Results Meta analysis included 15 studies， with a total of 1499 patients. The results showed that treating COPD at stable stage with benefit Qi for tonifying lung recipes combined with conventional western medicine has clear efficacy and many advantages： ①Effectively improve pulmonary function， including improving FEV1/FVC ［MD=5.09， 95%CI（3.43， 6.74）， P<0.00001］， FEV1 ［MD=0.46， 95%CI（0.27， 0.65）， P<0.00001］ and FVC ［MD=0.54， 95%CI（0.32， 0.76）， P<0.00001］. ②Effectively improve clinical efficacy ［OR=4.37， 95%CI（2.96， 6.46）. ③Significantly enhance and regulate immune function， including increasing the proportion of CD4+ T cells in peripheral blood ［MD=5.36， 95%CI（3.76， 6.96）， P<0.00001］ and CD4+/CD8+ ratio ［MD=0.67，95%CI（0.58，0.75），P<0.00001］， reducing the proportion of CD8+ T cells in peripheral blood ［MD=-3.44， 95%CI（-4.35，-2.53）， P<0.00001］. ④Significantly retard inflammatory reaction， including decreasing serum TNF-α ［MD=-9.83， 95%CI（-10.84，-8.83）， P<0.00001］ and IL-8 content ［MD=-12.14， 95%CI（-15.52，-8.75）， P<0.00001］. Conclusion Benefit Qi for tonifying lung recipes combined with conventional western medicine can treat COPD at stable stage effectively and safely， but more rigorous， standardized and highly reliable clinical reports are needed to approve it.

Key words： Benefit Qi for Tonifying Lung; COPD; Meta Analysis; Immune Function;Inflammatory Reaction

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases， COPD）是一種以持續性氣道受限為特征的常見的呼吸系統慢性疾病［1］，患者多兼見免疫功能低下［2］以及伴隨氣道炎癥的全身炎癥［3］。目前，我國COPD患者已超過1億人［4］，據WHO預測，2030年時全球每年因此死亡的人數將達到450萬［5］。

西醫學廣泛采用支氣管舒張劑聯合抗炎藥對COPD進行治療，但藥物的長期使用會引起心律失常、骨質疏松等不良反應［6］，且多在控制急性發作期時療效明顯，而對于減緩穩定期病情進展的療效相對較差。中醫學將COPD納入“肺脹”“咳嗽”等肺系疾病范疇之中，認為肺氣虧虛是該病的根本基礎和前提，貫穿于其發生發展的全過程［7］。故在治療時常以益氣補肺為基礎并佐以其它治法，隨證加減，靈活用藥，達到標本兼治、緩解病情的目的。這一治則尤其適合于COPD穩定期的長期治療。

大量臨床報道顯示，益氣補肺法聯合西醫常規療法治療COPD穩定期效果顯著，但各研究樣本含量較小且存在結果差異，并且目前缺乏相關可靠的系統評價分析。因此本次研究采用Meta分析對現有的臨床報道進行系統評價，旨在為本病的臨床治療提供有效的循證證據支持。

1 材料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：國內已公開發表或報道的關于使用益氣補肺法治療COPD穩定期的臨床隨機對照試驗（RCTs）；②研究對象：由西醫診斷為COPD穩定期的患者，診斷標準參考2021年由中華醫學會呼吸病學分會制定的修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］，且對年齡、性別、療程、疾病進程等不限；③干預措施：對照組采用西醫常規療法，試驗組在前者的基礎上加以口服以益氣補肺為主要功效的中藥湯劑。

1.2 排除標準 ①干預措施非益氣補肺法或混雜其他措施，如針灸、太極；②研究對象未明確提及COPD穩定期或混雜其他疾病，如肺栓塞、呼吸衰竭；③綜述類、經驗總結類、個案報道類文獻；④動物實驗；⑤實驗數據存疑；⑥重復文獻；⑦無法獲取文獻原文。

1.3 結局指標 1秒率（FEV1/FVC）、1秒用力呼吸容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、總有效率、外周血CD4+ T細胞、外周血CD8+ T細胞、CD4+/CD8+比值、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血清白細胞介素8（IL-8）、不良反應。其中FEV1/FVC、FEV1、FVC為主要結局指標。

1.4 文獻檢索策略 參考由 Cochrane 協作網制定的隨機對照實驗檢索策略，結合醫學主題詞和自由詞，在CNKI、WANFANG、VIP、CBM、PubMed、Web of Science等中英文數據庫應用計算機和人工查找相結合的方法檢索相關文獻。具體的中文檢索式為“（U=（（慢性阻塞性肺疾病OR COPD）AND（益氣 OR 補氣 OR 調氣）AND（補肺 OR 益肺 OR 養肺）））”，英文檢索式為“（U=（（（chronic obstructive pulmonary diseases OR COPD） AND （benefit qi OR yiqi OR buqi OR tiaoqi） AND （ tonify lung OR bufei OR yifei OR yangfei）））”。檢索時間限定為自各數據庫建立至2022年4月30日。

1.5 數據提取及質量評價 由2名研究員對所有納入文獻進行質量評價和數據提取，若對同一文獻評價意見不一致，則由更有經驗的第三方進行仲裁。文獻基本信息提取項目包括第一作者、發表年份、樣本量、年齡、病程、干預措施、療程、結局指標等。對文獻風險與質量的評估參考Cochrane 協作網提供的偏倚風險評價標準，評價項目包括具體隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性結果報告和其他偏倚來源，采用高風險、低風險和風險不清楚對評價結果進行評級描述。

1.6 統計學分析 對納入的結局指標采用Revman 5.4軟件和Stata 15.1軟件進行Meta分析。二分類變量和連續性變量分別采用比值比（OR）和均數差（MD），及對應的95%的置信區間（CI）表示。當I2≤50%且P≥0.10時，各研究間異質性低，采用固定效應模型；反之，各研究間異質性高，采用隨機效應模型以校正合并效應值。通過逐篇排除文獻或亞組分析的方式尋找異質性來源。采用Egger 線性回歸分析檢測文章的發表偏倚，當P>0.05時，文章無顯著發表偏倚。認為P<0.05時差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 對數據庫進行檢索后共得到753篇文獻，剔除重復文獻后進入篩選的文獻共550篇。嚴格比對納入條件，先粗略閱讀文獻題目與摘要進行初篩得出48篇文獻，再由兩名研究員對初篩合格文獻進行全文精讀篩選，最終納入15篇RCTs。詳細的篩選過程如圖1所示。

2.2 納入文獻的基本特征 15項［8-22］研究均為隨機對照實驗，其中對照組749例，益氣補肺組750例，共1499例患者，研究中包含的基線信息在統計學上均一致，可以進行比較。具體基本特征見表1。

2.3 文獻質量評價 采用由Revman 5.4軟件提供的Cochrane偏倚風險評估工具對15篇文獻進行質量評價。9項［8，11-12，15-16，18-21］研究提出具體隨機方法（隨機數字表法、電腦數據隨機分配原理、病號抽取方法）；1項［19］研究提到了分配隱藏（中心分配）；1項［13］研究提到了對受試者盲法；3項［8，10，18］研究有脫落退出但未影響最終結果，12項［9，11-17，19-22］研究無脫落退出；所有研究均完整報道了所有預期結局指標；其他偏倚來源未知。具體信息如圖2所示。

2.4 薈萃分析結果

2.4.1 FEV1/FVC 在納入的所有研究中，有13項［8-19，21］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者FEV1/FVC的變化。各研究間異質性高（P<0.00001，I2=92%），選以隨機效應模型進行合并分析［MD=5.09，95%CI（3.43，6.74），P<0.00001］，差異有統計學意義（如圖3所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在升高COPD穩定期患者FEV1/FVC方面更具優勢。

按樣本量、平均年齡、平均病程、療程、西醫干預措施進行亞組分析以尋找異質性來源（表2）。分析結果顯示亞組雙方異質性未同時明顯降低，可見上述因素并非納入研究的異質性來源。但值得指出的是，療程長短與療效高低可能并非完全成正比，療程越長或許并不意味著中西醫結合治療對提高患者肺功能的療效會越顯著，這與一些研究其他疾病療程與療效關系的臨床報道的結果相符合［23-25］。可能在某一個療程長度時中西醫結合的療效優勢將達到峰值，但若繼續長期采用相同療法會因患者證型已變但未及時加減換方而導致療效不能充分發揮有關。最后，按西醫干預措施進行亞組分析時，我們發現單純使用支氣管舒張劑或支氣管舒張劑聯合ICS治療COPD穩定期的療效明顯低于聯合祛痰藥、吸氧、健康教育等措施的西醫綜合治療。

2.4.2 FEV1 在納入的所有研究中，有10項［10-14，16-17，20-22］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者FEV1的變化。各研究間異質性高（P<0.00001，I2=96%），選以隨機效應模型進行合并分析［MD=0.46，95%CI（0.27，0.65），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖4所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在升高COPD穩定期患者FEV1方面更具優勢。

2.4.3 FVC 在納入的所有研究中，有8項［12，14-17，19，21-22］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者FVC的變化。各研究間異質性高（P<0.00001，I2=91%），選以隨機效應模型進行合并分析［MD=0.54，95%CI（0.32，0.76），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖5所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在升高COPD穩定期患者FVC方面更具優勢。

2.4.4 總有效率 在納入的所有研究中，有10項［8-9，11-13，16-17，19-21］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者總有效率的變化。各研究間無異質性（P=0.91，I2=0%），選以固定效應模型進行合并分析［OR=4.37，95%CI（2.96，6.46），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖6所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在提高治療COPD穩定期患者的總有效率方面更具優勢。

2.4.5 CD4+ T細胞 在納入的所有研究中，有5項［10-11，19-20，22］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者外周血CD4+ T細胞比例的變化。各研究間異質性高（P=0.01，I2=70%），選以隨機效應模型進行合并分析［MD=5.36，95%CI（3.76，6.96），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖7所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在升高COPD穩定期患者外周血CD4+ T細胞比例方面更具優勢。

2.4.6 CD8+ T細胞 在納入的所有研究中，有5項［10-11，19-20，22］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者外周血CD8+ T細胞比例的變化。各研究間異質性高（P=0.02，I2=67%），選以隨機效應模型進行合并分析［MD=-3.44，95%CI（-4.35，-2.53），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖8所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在降低COPD穩定期患者外周血CD8+ T細胞比例方面更具優勢。

2.4.7 CD4+/CD8+ 在納入的所有研究中，有5項［10-11，19-20，22］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者CD4+/CD8+比值的變化。各研究間異質性高（P<0.00001，I2=91%），通過逐篇排除文獻的方式探索異質性來源，剔除對異質性結果敏感程度高的研究。在去除馬金浩等［20］的研究后，組間統計學異質性趨零（P=0.74，I2=0%），運用固定效應模型對剩余4項研究重新進行合并分析［MD=0.67，95%CI（0.58，0.75），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖9所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在升高COPD穩定期患CD4+/CD8+比值方面更具優勢。

2.4.8 TNF-α 在納入的所有研究中，有5項［8，11，14-15，22］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者血清TNF-α含量的變化。各研究間異質性低（P=0.20，I2=33%），選以固定效應模型進行合并分析［MD=-9.83，95%CI（-10.84，-8.83），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖10所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在減少COPD穩定期患者血清TNF-α含量方面更具優勢。

2.4.9 IL-8 在納入的所有研究中，有5項［8-9，11，14-15］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者血清IL-8含量的變化。各研究間異質性高（P<0.00001，I2=96%），選以隨機效應模型進行合并分析［MD=-12.14，95%CI（-15.52，-8.75），P<0.00001］，差異具有統計學意義（如圖11所示）。說明與單純西醫治療比較，聯合益氣補肺法在減少COPD穩定期患者血清IL-8含量方面更具優勢。

2.4.10 不良反應 在納入的所有研究中，有3項［10，12，18］研究比較了益氣補肺組與對照組治療COPD穩定期患者的不良反應。兩組結果均無不良反應發生，其余研究未明確提及不良反應。

2.5 發表偏倚 以FEV1/FVC、FEV1、FVC、總有效率作為檢測發表偏倚的結局指標，分別對其進行Egger線性回歸分析。四項指標的 Egger’s 檢驗結果依次為：P=0.309、P=0.691、P=0.832、P=0.050，提示本次研究無顯著發表偏倚。（如圖12所示）。

3 討論

《素問·評熱病論》云“邪之所湊，其氣必虛”，中醫認為肺主氣，其功能的減退是導致疾病發生的重要原因。COPD穩定期以肺氣虛衰為基礎，肺為華蓋，肺氣不足，則腠理不固，易感外邪，風寒入侵，又使肺的宣降功能更為失調［29］，其最終導致的人體抗病能力減弱與COPD反復發作和進行性加重不可逆密切相關。因此在COPD穩定期及時采取益氣補肺法進行干預，能扶助正氣，截斷病程發展，對疾病的防治具有重要意義。

本次薈萃分析共納入15項RCTs，10項結局指標，涉及肺功能、總有效率、免疫功能、炎癥反應和不良反應五個方面。分析結果表明聯合益氣補肺法能有效升高FEV1/FVC、FEV1以及FVC，提高總有效率，升高外周血CD4+ T細胞比例與CD4+/CD8+比值，降低外周血CD8+ T細胞比例，降低血清TNF-α以及IL-8含量，并且具有良好的安全性。

國內外大量研究［27-29］報道顯示，COPD穩定期患者在肺通氣功能低下的同時常伴有與年齡相關的免疫力下降和免疫紊亂，具體表現為外周血CD4+ T細胞比例降低，CD8+ T細胞過度克隆而導致自身結構細胞凋亡和肺組織破壞［30］，CD4+/CD8+比值下降甚至倒置。此外，由炎癥細胞釋放的多種細胞因子引起的氣道炎癥，特別是直徑小于2 mm氣道的炎癥是COPD的主要病因。其中IL-8是一種強有力的炎癥細胞趨化劑和激活劑，能在呼吸道黏膜的炎癥部位聚集大量中性粒細胞和CD3+T淋巴細胞［31-32］。TNF-α是重要的促炎細胞因子，能通過結合TNFR1和TNFR2觸發各種細胞內炎癥信號通路［33］。本次研究中對于以上指標的分析可能增加益氣補肺法治療COPD穩定期療效優勢的可信性。

現代藥理學研究表明，益氣補肺的代表藥物黃芪能通過抑制TLR4/NF-κB通路在COPD中發揮抗炎作用［34］，此外黃芪還可以調節機體微量元素、提高免疫功能、改善慢性COPD患者肺通氣功能［35］。黃芪-白術藥對能發揮加強抗炎環節、調節上皮細胞生長維持氣道屏障、抑制腫瘤血管生長等作用，從而有效防治COPD［36］。同時，益氣補肺的中藥復方能通過調控TGF-β/Smads、TLR2/NF-κB等細胞信號通路相關蛋白表達和基因水平，減緩氣道重塑，治療COPD［37-39］。

綜上所述，合理運用以益氣補肺法為基礎的中西醫結合療法治療COPD穩定期安全有效，具有廣闊的應用前景。但本次研究存在一定的局限性，納入的部分報道不夠優質并且部分指標涉及的文獻較少，可能影響分析結果的可信度和普適性，因此仍需更多嚴謹規范、可信度高的RCTs為上述結論提供循證依據。

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