黃芪抗非小細(xì)胞肺癌作用機制研究進(jìn)展

劉玉才 劉亞群 莊海濤 王永鋒

【摘 要】黃芪是一味臨床常用的中藥，具有補氣健脾的作用。黃芪含有多種化學(xué)成分，主要包括多糖類、黃酮類、皂苷類等，具有增強免疫力、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、降血糖、降血脂等多種藥理作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有抗非小細(xì)胞肺癌作用。文章總結(jié)了近年來黃芪抗非小細(xì)胞肺癌機制研究方面的相關(guān)文獻(xiàn)，主要從抑制肺癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡、抑制肺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫功能、誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬、逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞耐藥性等幾方面進(jìn)行綜述，探討了黃芪在抗非小細(xì)胞肺癌方面的作用機制，為今后黃芪治療非小細(xì)胞肺癌提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 黃芪；非小細(xì)胞肺癌；作用機制；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）16-0052-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316011

Research Progress in the Mechanism of Astragali Radix Against Non-small Cell Lung Cancer

LIU Yucai LIU Yaqun ZHUANG Haitao WANG Yongfeng*

Linyi Central Hospital，Linyi 276400，China

Abstract： Astragali Radixis is a traditional Chinese medicine commonly used in clinic，it has the function of replenishing Qiandinvigorating spleen.The Astragali Radixis contains a variety of chemical components， mainly including polysaccharides， flavonoids， saponins， etc.，and has a variety of pharmacological effects such as enhancing immunity， anti-tumor， anti-oxidation， protecting the cardiovascular and cerebrovascular systems， lowering blood sugar， lowering blood lipids， etc.In recent years， studies have found that Astragali Radixis has the effect of anti-non-small cell lung cancer.This article reviewed the relevant literature on the mechanism of Astragali Radixis against non-small cell lung cancer in recent years， mainly reviewed the following aspects：inhibition of lung cancer cell proliferation， induction of lung cancer cell apoptosis， inhibition of lung cancer cell invasion and metastasis， regulation of immune function， induction of lung cancer cell autophagy， reversal of drug resistance of lung cancer cells， and discussed the mechanism of Astragali Radixis in anti non-small cell lung cancer， To provide a theoretical basis for the future treatment of non-small cell lung cancer with astragalus.

Key words： Astragali Radixis；Non-small Cell Lung Cancer；Mechanism；Research Progress

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢，數(shù)據(jù)顯示，肺癌在我國及世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤的首位［1-2］。肺癌的主要組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），約占所有肺癌的80%［3］。非小細(xì)胞肺癌的藥物治療方法有化學(xué)治療、分子靶向治療、抗血管生成治療以及免疫治療等［4］。近年來中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌顯示出較好的效果，可延長患者的生存時間，提高生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)等［5］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌發(fā)生是由于機體正氣虧損，外邪內(nèi)侵，邪毒蘊肺，導(dǎo)致肺氣阻郁，宣降失司，氣機不暢，日久而形成肺積，故治療上應(yīng)以扶正培本為主［6］。黃芪為臨床常用的補益類中藥，具有補氣健脾、升陽舉陷、益衛(wèi)固表等功效。研究［7-8］表明，黃芪含有多種活性成分，主要包括多糖類、皂苷類、黃酮類等，具有增強免疫力、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體代謝、保護(hù)心腦血管等多種藥理作用。近年來研究表明，黃芪具有明顯抗非小細(xì)胞肺癌作用，現(xiàn)將近年來黃芪抗非小細(xì)胞肺癌作用機制的相關(guān)研究綜述如下，希望能為黃芪的更深入研究及其臨床應(yīng)用提供參考。

1 抑制肺癌細(xì)胞增殖

肺癌細(xì)胞的無限增殖、異常分化是肺癌侵潤和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，因此抑制肺癌細(xì)胞增殖在肺癌的治療中占有非常重要的地位。研究表明，黃芪可抑制肺癌細(xì)胞增殖。吳憂等［9］觀察黃芪注射液對人肺癌A549細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果表明，黃芪注射液在低濃度、短時間內(nèi)對A549細(xì)胞有促生長的作用，但在長時間、高濃度的作用下則對A549細(xì)胞有明顯抑制作用。席雪琴等［10］探討黃芪多糖在人血γδT細(xì)胞體外抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖的作用，結(jié)果顯示，黃芪多糖及γδT細(xì)胞均能抑制A549細(xì)胞增殖，且二者聯(lián)合對A549細(xì)胞增殖的抑制率大于二者單獨抑制率之和，表明黃芪多糖可增強γδT細(xì)胞對人肺癌A549細(xì)胞增殖的抑制作用。

黃芪可通過調(diào)節(jié)某些特定的信號通路完成對肺癌細(xì)胞的抑制。PI3K/AKT信號通路是調(diào)控細(xì)胞增殖和生長的關(guān)鍵信號通路，生長因子可以通過激活PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)Akt激活為磷酸化狀態(tài)，即p-AKT，來調(diào)控細(xì)胞增殖［11］。吳安妮等［11］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過抑制Akt信號通路中p-AKT的表達(dá)，抑制非小細(xì)胞肺癌A549、SPC-A1的增殖，且調(diào)控作用具有濃度依賴性。超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）具有抗氧化作用，可保護(hù)細(xì)胞免受損傷。在腫瘤細(xì)胞中，SOD及GSH-Px活力較正常細(xì)胞明顯下降。楊晶源等［12］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能抑制人肺癌SPC-A-1細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞凋亡率，其機制可能與其增加SOD及GSH-Px活性有關(guān)。以上研究表明，黃芪甲苷可通過抑制PI3K/AKT信號通路、抗氧化等作用，抑制肺癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗肺癌作用。

2 誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

肺癌發(fā)生發(fā)展的原因之一是癌細(xì)胞凋亡受抑制，因此誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡在肺癌治療中具有重要意義。研究證明，黃芪可通過調(diào)控某些信號通路及Bax和Bcl-2基因、增強凋亡蛋白酶半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）等的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

PI3K/AKT信號通路在肺癌等惡性腫瘤細(xì)胞中存在異常激活，與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等密切相關(guān)，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，阻斷該通路可降低腫瘤細(xì)胞活性，從而減緩腫瘤細(xì)胞增殖和生長［13-14］。于超等［14］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液能夠抑制肺癌細(xì)胞PI3K/AKT信號通路的激活，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖與遷移。

PTEN蛋白為一種腫瘤抑制因子，在細(xì)胞的生長、凋亡等方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，PTEN表達(dá)水平的降低對腫瘤發(fā)生具有重要影響。NEDD4-1是一種E3泛素化連接酶，能使PTEN發(fā)生泛素化，通過多泛素化促進(jìn)PTEN在胞質(zhì)中降解，從而負(fù)調(diào)控PTEN的穩(wěn)定性。在大多數(shù)惡性腫瘤組織中，存在NEDD4-1的高表達(dá)和PTEN的表達(dá)缺失［15］。賈力維等［15］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能能明顯抑制非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞增殖、遷移并誘導(dǎo)其凋亡，其機制可能是其抑制NEDD4/PTEN通路，并促進(jìn)Bax表達(dá)有關(guān)，抑制Bcl2的表達(dá)，最終增強cleaved Caspase-3的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

Smac/Diablo是存在于線粒體中的促凋亡蛋白，能夠直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡或?qū)е录?xì)胞的死亡。Caspase-3參與了細(xì)胞的生長、分化與凋亡，Smac/Diablo可以調(diào)控Caspase-3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。莊夢婕等［16］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖聯(lián)合順鉑能夠抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長，其機制可能與升高凋亡蛋白Caspase-3、Smac/Diablo的表達(dá)有關(guān)。

Wnt/β-catenin通路與腫瘤細(xì)胞的生長、凋亡密切相關(guān)，在肺癌中，其明顯上調(diào)并促進(jìn)原癌基因表達(dá)，抑制Wnt/β-catenin通路，可抑制肺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡［17］。曹旸等［17］研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合黃芪甲苷，可通過協(xié)同下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。以上研究表明，黃芪及有效成分黃芪多糖、黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT、NEDD4/PTEN、Wnt/β-catenin等通路以及升高凋亡蛋白酶Caspase-3的表達(dá)，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。

3 抑制肺癌細(xì)胞侵襲和遷移

腫瘤細(xì)胞向周圍組織的侵襲、遷移是腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因，也是腫瘤患者死亡的主要原因之一，在腫瘤患者的治療過程中，抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移尤為重要［18］。研究表明，黃芪的有效成分具有抑制肺癌細(xì)胞侵襲、遷移的作用。

免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄子（immunoglobulin-like transcript，ILT）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類免疫球蛋白超家族，ILT4為其中的重要成員，在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等組織中均有表達(dá)，屬于抑制性受體，能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化，發(fā)揮免疫抑制作用［19］。張振飛等［19］研究表明，黃芪甲苷能夠下調(diào)免疫調(diào)節(jié)因子ILT4的表達(dá)，抑制免疫逃逸，從而抑制非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移。

細(xì)胞內(nèi)Janus蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3信號通路（JAK/STAT3）的異常激活與惡性腫瘤細(xì)胞異常增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。張時文等［20］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過抑制JAK/STAT3轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng)，抑制人肺癌A549細(xì)胞的侵襲和遷移，從而達(dá)到對人非小細(xì)胞肺癌的治療作用。

轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成是造成腫瘤轉(zhuǎn)移的重要免疫學(xué)機制，腫瘤細(xì)胞自身可以改造腫瘤微環(huán)境并反過來影響其狀態(tài)和行為，因此，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵還需從腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的動態(tài)關(guān)系著手［21-22］。CD44、CD62P、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）等轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白作為腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的成員可激活相關(guān)信號通路，從而加速腫瘤的轉(zhuǎn)移［23］。劉丹等［22-23］觀察了黃芪多糖及聯(lián)合順鉑對小鼠Lewis肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果表明，黃芪多糖能夠抑制Lewis肺癌細(xì)胞的遷移、侵襲；黃芪多糖聯(lián)合順鉑可以抑制小鼠肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，其機制可能與抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白OPN、CD44、CD62P、TIMP-2，MMP-2及 MMP-9等的表達(dá)有關(guān)。以上研究表明，黃芪的有效成分可通過下調(diào)免疫調(diào)節(jié)因子ILT4的表達(dá)、抑制JAK/STAT3轉(zhuǎn)錄激活效應(yīng)以及調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等作用，發(fā)揮抑制肺癌細(xì)胞侵襲和遷移。

4 誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是一種存在于真核細(xì)胞中的普遍現(xiàn)象，它與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞可通過自噬作用來抵抗由于過度增殖造成的營養(yǎng)缺乏，獲得繼續(xù)增長的能量以維持其生存。因此，應(yīng)用某些藥物抑制腫瘤細(xì)胞的自噬，可起到抑制抗腫瘤生長的目的［24-25］。自噬與肺癌發(fā)生和治療的關(guān)系是近年來的研究熱點。

王雪林等［25-26］研究表明，黃芪多糖可通過抑制人肺癌A549細(xì)胞的自噬而發(fā)揮抗腫瘤作用，其機制可能為①與其抑制PI3K/AKT信號通路有關(guān)；②與其上調(diào)肺癌A549細(xì)胞自噬相關(guān)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表達(dá)以及下調(diào)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B（LC3B）和beclin1表達(dá)有關(guān)。龐歆橋等［27］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能夠調(diào)節(jié)自噬相關(guān)通路過程中P62和LC3蛋白的表達(dá)，來實現(xiàn)對肺癌A549抑制作用，而且黃芪甲苷與貝伐單抗聯(lián)用后能顯著增強貝伐單抗對肺癌A549細(xì)胞的抑制作用。

5 調(diào)節(jié)免疫功能

研究發(fā)現(xiàn)免疫功能紊亂是肺癌發(fā)病的重要基礎(chǔ)，多數(shù)肺癌患者存在免疫功能紊亂，表現(xiàn)為輔助性T細(xì)胞（Th1）和輔助性T細(xì)胞（Th2）處于失衡狀態(tài)，而Th1和Th2細(xì)胞失衡可引發(fā)免疫逃避，免疫逃逸對肺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移起到關(guān)鍵作用。因此，糾正免疫細(xì)胞的失衡有助于肺癌的治療［28-29］。研究表明，黃芪及其化學(xué)成分可通過調(diào)節(jié)肺癌的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子以提高機體免疫功能，抑制免疫逃逸，抑制肺癌細(xì)胞的生長。

劉艷玲等［30］研究表明黃芪多糖能夠抑制Lewis肺癌移植瘤生長，提高肺癌小鼠脾組織CD3+、CD4+、CD8+比例和CD4+/CD8+比值；增加Th1型細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ含量，降低Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-10含量，逆轉(zhuǎn)和平衡Th1/Th2漂移，提高肺癌小鼠免疫功能；降低小鼠Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）p65蛋白和mRNA表達(dá)。表明黃芪多糖具有抗肺癌和免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機制可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路活化有關(guān)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)存在一類來源于骨髓且發(fā)育未成熟的異質(zhì)性細(xì)胞群體，統(tǒng)稱為髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressorcells，MDSCs）。MDSCs參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，加速腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。因此，清除或降低MDSCs是腫瘤免疫治療的重要手段［31］。劉素霞［31］研究了黃芪多糖對MDSCs亞群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDSCs參與了非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展過程，黃芪多糖與非小細(xì)胞肺癌患者外周血共培養(yǎng)后，MDSCs百分率顯著下降，其機制可能是通過促進(jìn)MDSCs的分化成熟而調(diào)節(jié)患者的免疫功能。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的重要抑制性分子，分為可溶性CTLA-4 （sCTLA-4）和膜型CTLA-4 （mCTLA-4），二者具有相同的生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)揮免疫抑制作用。研究［32-33］顯示晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血中sCTLA-4高表達(dá)，有些中藥復(fù)方可下調(diào)sCTLA-4的表達(dá)，改善外周細(xì)胞免疫功能。姜怡等［33］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過下調(diào)mCTLA-4及sCTLA-4表達(dá)，提高抗肺癌免疫應(yīng)答、逆轉(zhuǎn)CTLA-4介導(dǎo)的肺癌免疫逃逸，從而發(fā)揮抗肺癌作用。以上研究表明，黃芪的有效成分可通過糾正Th1和Th2細(xì)胞失衡、抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路活化、降低MDSCs水平、下調(diào)CTLA-4的表達(dá)等作用，調(diào)節(jié)機體免疫功能，抑制肺癌細(xì)胞的生長。

6 逆轉(zhuǎn)耐藥性

腫瘤細(xì)胞對藥物產(chǎn)生耐藥性是腫瘤患者治療失敗的主要原因之一，因此抑制腫瘤細(xì)胞耐藥在肺癌的治療中具有重要地位。研究［34］表明，PI3K/AKT信號通路的異常激活與腫瘤多藥耐藥的發(fā)生密切相關(guān)，有些中藥復(fù)方或單體可通過抑制PI3K/AKT信號通路的異常激活，減少腫瘤多藥耐藥相關(guān)蛋白P-gp的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥。柳葉等［35］研究了黃芪多糖對人肺癌順鉑（DDP）耐藥株A549/DDP細(xì)胞耐藥性的影響，結(jié)果顯示：與順鉑組比較，順鉑+黃芪多糖組A549/DDP細(xì)胞遷移數(shù)降低，A549/DDP細(xì)胞凋亡率升高，線粒體膜電位降低，A549/DDP細(xì)胞中Bcl-2和P-gp蛋白表達(dá)水平降低，p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT比值降低，Bax蛋白表達(dá)水平升高。表明黃芪多糖可以降低A549/DDP細(xì)胞耐藥性，其機制可能與其阻斷PI3K/AKT信號通路，降低P-gp蛋白表達(dá)以及誘導(dǎo)線粒體凋亡有關(guān)。

7 預(yù)防肺癌的發(fā)生

周威等［36］研究黃芪甲苷對烏拉坦誘導(dǎo)的肺癌小鼠的防治作用，結(jié)果顯示，黃芪甲苷可顯著抑制烏拉坦誘導(dǎo)的小鼠肺癌發(fā)生，顯著改善肺癌小鼠的生存質(zhì)量和肺組織病理變化，降低血清中肺癌標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125 （CA125）水平，其作用機制可能與減少Wnt-1、β-catenin、C-myc、Cyclin D1蛋白表達(dá)及抑制Wnt/β-catenin信號通路活化有關(guān)。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，黃芪及其活性成分黃芪多糖、黃芪甲苷具有較好的抗非小細(xì)胞肺癌的作用，能夠抑制肺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡、抑制肺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫功能、誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬、逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞耐藥性、預(yù)防肺癌發(fā)生等。黃芪抗非小細(xì)胞肺癌的作用機制較復(fù)雜，與其調(diào)控某些特定的信號通路、抗氧化、增強半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性、調(diào)控癌基因和抑癌基因的表達(dá)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子、降低腫瘤多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)等機制有關(guān)。臨床應(yīng)用已證實，黃芪輔助治療非小細(xì)胞肺癌具有較好的效果，可提高臨床療效，降低化療引起的不良反應(yīng)［37］，因此，黃芪在非小細(xì)胞肺癌治療方面有較好的臨床應(yīng)用前景。但仍存在一些問題：由于中藥成分復(fù)雜多樣，其抗腫瘤作用常常表現(xiàn)為多靶點、多途徑、多層次的特點，目前的研究還不能全面、深入地闡明黃芪抗非小細(xì)胞肺癌的作用機制，需進(jìn)一步對其作用靶點和途徑進(jìn)行深入探索，以尋求更加確切的作用機制；另外，黃芪作為扶正固本的主要藥物，在治療非小細(xì)胞肺癌的中藥復(fù)方中的應(yīng)用非常普遍，但其單方中藥制劑用于治療非小細(xì)胞肺癌的臨床報道較少，且均為小樣本量，今后需開展大樣本的臨床研究以驗證其治療非小細(xì)胞肺癌的效果；黃芪的有效成分用于治療非小細(xì)胞肺癌的新藥研究有待開發(fā)。總之，隨著黃芪抗非小細(xì)胞肺癌作用機制研究地不斷深入，將為其治療非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用提供更為詳細(xì)、確實的理論依據(jù)。

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