米拉貝隆合成工藝研究

楊藏軍

（河北冀衡藥業股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

米拉貝隆（mirabegron，1） 是一種β-3 腎上腺素受體的激動劑，由其通過刺激β-3 腎上腺素受體，松弛逼尿肌平滑肌，從而增加了膀胱容量，用于治療膀胱過度活動癥（OAB） 的癥狀，如急迫性尿失禁、尿急和尿頻。

2011 年9 月16 日米拉貝隆在日本上市，2012年6 月28 日經FDA 批準用于治療成年人OAB。米拉貝隆作為一種全新作用機制的藥物，對于OAB 的治療具有重要意義。

本實驗研發出一種米拉貝隆的合成工藝方法，并對相關工藝條件進行了優化，以(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1- 苯基乙醇鹽酸鹽和2- 氨基噻唑-4-乙酸為起始原料，經過酰胺縮合得米拉貝隆粗品，最后采用乙醇-水為重結晶溶劑對米拉貝隆進行精制，最終生產出符合標準要求的米拉貝隆成品，該過程反應溫度較低，反應過程只是攪拌、加熱等，后處理簡單，非常適合于工業化大生產。

1 主要實驗儀器與試劑

1.1 主要實驗儀器

UltiMate 3000 型高效液相色譜，賽默飛世爾科技（中國） 有限公司。PURELAB flex 型超純水儀，威立雅水處理技術（上海） 有限公司。

BSA224S 型電子分析天平，賽多利斯科學儀器（北京） 有限公司。

KQ-250DB 型數控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司。

DF-101T 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，上海耀裕儀器設備有限公司。

電子天平，上海浦春計量儀器有限公司。

加熱套，北京中興偉業儀器有限公司。

循環水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司。

1.2 主要實驗試劑

(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽，上海麥克林生化科技有限公司。

2-氨基噻唑-4-乙酸，上海麥克林生化科技有限公司。

EDCI，上海麥克林生化科技有限公司。

鹽酸，河北冀衡藥業股份有限公司。

氫氧化鈉，天津市大茂化學試劑廠。

無水乙醇，天津市大茂化學試劑廠。

三乙胺，天津市大茂化學試劑廠。

以上均為分析純試劑。

磷酸二氫銨，天津市大茂化學試劑廠，優級純試劑。

甲醇，美國迪馬科技有限公司，色譜純試劑。

2 方法與結果

2.1 米拉貝隆合成方程式

米拉貝隆合成方程式如圖1 所示。

圖1 米拉貝隆反應合成方程式Fig.1 Mirabegron reaction synthesis equation

2.2 米拉貝隆粗品合成

本實驗考察了(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽與2-氨基噻唑-4-乙酸不同物質的量比，反應時間、濃鹽酸用量及析晶時反應液pH 等多個因素對米拉貝隆粗品純度的影響，通過實驗，得到較優的米拉貝隆生產工藝條件。

2.2.1 物料物質的量比對米拉貝隆純度的影響

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中間體3）、不同質量的2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 gEDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應4 h，高效液相色譜檢測反應情況。室溫下加入質量分數10%的氫氧化鈉溶液100 g 左右，攪拌1 h，過濾得粗產品，物料物質的量比對米拉貝隆純度的影響見表1。

表1 物料物質的量比對米拉貝隆純度的影響Table 1 Effects of material molar ratio on the purity of Mirabellon

由表1 可以看出，在有機合成反應中，通常增加某一反應物的量以提高另一反應物的轉化率，在本步反應中，2-氨基噻唑-4-乙酸的價格相對于中間體3 的價格低，因此我們選擇增加2-氨基噻唑-4-乙酸的量提高中間體3 的轉化率。從表中數據可知，中間體3 與2-氨基噻唑-4-乙酸的摩爾比為1∶1.5 時，產品純度與1∶1.2 時變化不明顯，但摩爾比為1∶1.5 時，隨著2-氨基噻唑-4-乙酸投料量的增加，溶液在30 ℃時呈渾濁狀態，部分2- 氨基噻唑-4- 乙酸在酸性水溶液中不能完全溶解，造成原料浪費，綜合考慮，中間體3與2- 氨基噻唑-4- 乙酸最佳物質的量比為1∶1.2。

2.2.2 反應時間對米拉貝隆純度的影響

時間是影響反應的一個重要因素，化學反應通常是隨著反應時間的延長轉化率提高，當收率到達某一數值后便不再提高，因此，為了找到合適的反應時間，降低能耗，增加生產效能，我們需要對反應時間進行考察。

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中間體3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 g EDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應不同時間（1、2 和4 h），高效液相色譜檢測反應情況。室溫下加入質量分數10%的氫氧化鈉溶液約97.65 g，攪拌1 h，過濾得粗產品，實驗結果如下表所示。反應時間對米拉貝隆純度影響見表2。

由表2 可以看出，米拉貝隆縮合反應進行的較快，反應時間為1 h，主原料中間體3 基本反應完全，隨著反應時間的延長，米拉貝隆中間體3 已基本不再反應。因此為了降低能耗，增加生產效能，最佳反應時間為2.0 h。

2.2.3 濃鹽酸用量對米拉貝隆純度的影響

濃鹽酸用量直接關系到縮合劑EDCI 催化作用的大小。EDCI 在酰胺合成中用作羧基的活化試劑，使用時的pH 范圍為4.0~6.0，EDCI 反應后生成的副產脲是水溶性的，很容易被洗掉。

在四口瓶中，加入1275 g 水、85 g(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1- 苯基乙醇（中間體3）、55.25g2- 氨基噻唑-4- 乙酸，室溫條件下，加入不同質量的濃鹽酸（53.44 g 及28.2 g），攪拌均勻后，加入63.75 gEDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應1.5 h，高效液相色譜檢測反應情況，濃鹽酸用量對米拉貝隆純度影響見表3。

由表3 可以看出，濃鹽酸用量較多時，米拉貝隆中間體3 不易反應，轉化率低，米拉貝隆純度也低。

因為，當中間體3 與濃鹽酸質量比為1∶0.63時，整體反應液的pH 約為2，當中間體3 與濃鹽酸質量比為1∶0.33 時，整體反應液的pH 約為5，不同的酸性水溶液，對縮合劑EDCI 的影響較大，查閱資料可知EDCI 最佳使用pH 為4~6，酸性太強或太弱，都不利于縮合反應的進行，所以，最佳中間體3 與濃鹽酸質量比1∶0.33。

2.2.4 液堿用量對米拉貝隆粗品純度的影響

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇（中間體3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 g EDCI，升溫至30℃，攪拌反應2 h，室溫下用質量分數10%的氫氧化鈉溶液調節pH 為7～10 等不同值，未發現米拉貝隆粗品異常，從節約成本分析，最終確定pH 值為8~9。

2.2.5 米拉貝隆粗品合成實驗小結

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中間體3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室溫條件下，加入濃鹽酸6.6 g，攪拌均勻后，加入15 g EDCI，升溫至30 ℃，攪拌反應2 h，室溫下用質量分數10%的氫氧化鈉溶液調節pH 為8~9，攪拌0.5h 抽濾，得米拉貝隆粗品。

2.3 米拉貝隆粗品精制

米拉貝隆粗品精制反應主要考察了溶劑類型、乙醇水溶液濃度對米拉貝隆純度的影響。

2.3.1 溶劑類型對米拉貝隆純度的影響

乙醇- 水體系（3∶1）：乙醇150 mL、水50 mL、米拉貝隆濕品52 g 再加22.16 g 米拉貝隆干品，升溫至60 ℃，完全溶解，降溫至15 ℃，析出晶體，抽濾，不粘稠，易操作。

甲醇- 水體系（3∶1）：甲醇150 mL、水50 mL、米拉貝隆濕品52 g，升溫至60 ℃，完全溶解，降溫至24 ℃，析出晶體，抽濾。考察兩組實驗結果。反應溶劑對米拉貝隆純度的影響見表4。

表4 反應溶劑對米拉貝隆純度的影響Table 4 Effects of the reaction solvents on the purity of Mirabegron

由表4 可以看出，甲醇水體系與乙醇水體系對米拉貝隆精品純度影響不大，但從安全性角度考慮，甲醇有劇毒，乙醇對人體一般無害，所以乙醇水體系為米拉貝隆重結晶最佳溶劑。

2.3.2 乙醇水濃度對米拉貝隆純度的影響

向四口瓶中加入米拉貝隆粗品15 g，加入150 mL 不同比例的乙醇水體系中：30%乙醇水溶液（乙醇45 mL，水105 mL）、50%乙醇水溶液（乙醇75 mL，水75 mL）、70%乙醇水溶液（乙醇105 mL，水45 mL）、100%乙醇溶液，加熱溶解，降溫析晶，觀察米拉貝隆精制品晶粒大小及收率情況，考察實驗結果，乙醇水濃度對米拉貝隆純度的影響見表5。

表5 乙醇水濃度對米拉貝隆純度的影響Table 5 Effects of ethanol water concentration on the purity of Mirabegron

由表5 可以看出，乙醇濃度較低為0%~30%時，米拉貝隆析出的晶體粒徑細小，溶液粘稠，不易抽濾，但收率高，隨著乙醇濃度增加到50%，米拉貝隆開始有晶型，抽濾操作簡單，但隨著乙醇濃度的再次增加，米拉貝隆溶解度增大，析晶困難，收率低，當用100%乙醇時，升溫至80 ℃，溶液渾濁，有不溶物，影響米拉貝隆成品純度。所以，綜合考慮，最佳乙醇水溶劑體積比為1∶1。

2.3.3 米拉貝隆粗品粗品精制工藝總結

將所得米拉貝隆粗品、50%乙醇水溶液加入四口瓶中，攪拌升溫至60 ℃完全溶解，緩慢降溫至10 ℃有乳白色晶體析出，抽濾，洗滌，50 ℃鼓風干燥箱內干燥8 h 得產品。

3 結 語

以(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇鹽酸鹽與2-氨基噻唑-4-乙酸為起始原料，經酰胺化反應得米拉貝隆粗品，后經乙醇水相精制得米拉貝隆成品。產品純度高達99.88%，該過程工藝簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。