卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質功能減退1例報道

熊 琳,黃麟杰,李 聰,劉慧敏

(湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院藥學部,湖北 十堰 442008)

癌癥治療領域正在迅速發展,開發針對特定蛋白質的免疫療法和基因療法的腫瘤治療途徑已經有了突飛猛進的進步。免疫檢查點是免疫系統的保護分子,可以避免T細胞過度激活而導致健康組織受損,因而對維持機體的免疫耐受有重要作用。免疫檢查點通常會抑制T細胞的功能,這樣可以預防自身免疫,同樣也為腫瘤細胞帶來了益處。免疫檢查點抑制劑(ICPis)通過抑制免疫抑制分子和重新激活T細胞殺死腫瘤細胞來產生抗腫瘤作用。ICPis可阻止T細胞的凋亡和下調,從而使得免疫系統可以殺死腫瘤細胞,這種獨特的作用機制帶來了重要的臨床益處,同時也導致了一系列的不良反應,即免疫相關不良事件(irAEs)[1]。

目前,有3種常見的作用于免疫檢查點的藥物,包括作用于免疫應答起始階段降低T細胞活化的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原(CTLA-4),作用于免疫應答效應階段的程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)[2]抑制劑。隨著國內外上市的免疫檢查點抑制劑品種的增多以及它們的適應證迅速增加,接受該類藥物治療的腫瘤患者也在逐漸增多,與此同時,免疫相關不良事件報道也在增加[3-5]。免疫檢查點抑制劑導致的免疫相關不良事件可能影響所有器官,主要影響皮膚、胃腸道和內分泌系統[6],內分泌不良反應為ICPis比較常見的免疫相關不良反應(irAEs)[7]。卡瑞利珠單抗為我國自主研發的人源化PD-1抑制劑,于2019年正式批準上市,截至2021年12月,卡瑞利珠單抗在五大瘤種中已經獲批8個適應證,臨床應用較為廣泛[8]。目前,該藥引起的不良反應相關報道較少。本文對1例應用卡瑞利珠單抗治療肺腺癌后出現腎上腺皮質功能減退病歷進行分析討論,分析臨床藥師如何識別及處理ICPis相關腎上腺皮質功能減退,以期為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,58歲。2011年11月18日在本院行“左上肺癌根治術”,病檢結果:(左上肺)周圍型中分化腺癌,部分為透明細胞性腺癌(腫瘤直徑1.4 cm),支氣管切緣未見癌浸潤,肺門處淋巴結可見癌轉移(2/9),術后行多西他賽、奈達鉑聯合化療。2013年6月股骨轉移瘤。給予局部放射治療及雙磷酸鹽(唑來膦酸)藥物治療。表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測陰性,給予培美曲塞、奈達鉑化療。患者于2016年5月4日行“胸腔鏡下右肺中葉切除術”,術后病理診斷“右中肺低分化腺癌”,行培美曲塞、奈達鉑方案化療。2020年9月26日給予培美曲塞890 mg+奈達鉑110 mg+卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注治療,期間未出現免疫相關不良反應。2020年10月10日開始行卡瑞利珠單抗200 mg每3周1次靜脈滴注單藥維持治療。患者由于無明顯誘因出現全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈10 d,于2021年12月8日至本院就診。

1.2入院查體與診斷 入院后完善相關檢查:體溫36.5 ℃,脈搏109次/分,呼吸19次/分,血壓101/62 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一般狀態可,神志清,語言流利,雙側甲狀腺未觸及腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心律齊,心尖區未聞及病理性雜音,雙下肢無水腫。輔助檢查:血常規、降鈣素原、淀粉酶、電解質、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺功能(促甲狀腺激素、三碘甲狀原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、游離甲狀腺素)正常。腫瘤標志物(癌胚抗原、鱗狀細胞癌相關抗原、非小細胞肺癌相關抗原、神經元特異性烯醇化酶、胃泌素釋放胎前體):非小細胞肺癌相關抗原4.14 ng/mL,神經元特異性烯醇化酶20.71 μg/L,余正常。腎功能:二氧化碳18 mmol/L,尿素3.04 mmol/L,肌酐98 μmol/L,胱抑素C 1.56 mg/L,腎小球濾過率54 mL/min,其余指標正常。全身骨顯像(采集方式:全身平面采集;檢查部位:全身骨骼;顯像劑:99mTc-MDP;劑量:20 mCi):右側股骨中段可見骨質代謝稍活躍灶,考慮為良性病變。皮質醇(早期8:00)為1.30 μg/dL(參考范圍:5～25 μg/dL)。

該患者入院診斷為(1)疼痛查因:肺癌骨轉移?腎上腺皮質功能減退? (2)右中肺低分化腺癌術后右肺門淋巴結轉移;(3)左上肺中分化腺癌術后(右股骨轉移) Ⅳ期。

1.3診療過程 入院后,臨床藥師通過問診發現,該患者由于肺腺癌使用過多西他賽、奈達鉑、培美曲塞、卡瑞利珠單抗、雙磷酸鹽抗腫瘤治療,用藥史明確。患者肺癌術后曾有腫瘤骨轉移病史,此次有全身疼痛不適,完善骨掃描未見骨轉移灶,結合患者定期檢查結果和入院其他檢查結果,排除了該患者原發疾病進展的可能。查閱相關文獻,除了用于腎上腺皮質癌靶向治療的藥物米托坦以外,其他的抗腫瘤藥物較少引起腎上腺功能的損傷。偶爾會有接受干擾素、白細胞介素、醋酸甲地孕酮、氨基谷胱甘肽、蘇拉明和靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑腫瘤患者出現腎上腺功能不全的診斷。其他經常用于癌癥患者的藥物可能會導致腎上腺功能不全,如皮質類固醇、阿片類藥物。這些藥物主要抑制促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)或促腎上腺皮質激素(ACTH)的產生,導致繼發性腎上腺皮質功能不全(SAI)或三發性腎上腺皮質功能減退(TAI)[9]。因此可以排除多西他賽、奈達鉑、培美曲塞、雙磷酸鹽引起的腎上腺皮質功能減退。

卡瑞利珠單抗藥品說明書中不良反應描述中發生率>10%的所有級別不良反應和發生率>1%的3級及以上不良反應中內分泌系統irAEs為甲狀腺功能減退,未提及腎上腺皮質功能不全,目前發表的文獻中無卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質功能不全的相關報道。而其它免疫抑制劑(帕博利珠單抗、納武利尤單抗等)藥品說明書明確提示有內分泌系統irAEs,且有相關病例報道[10-11]。鑒于該患者有明確的ICIs用藥史,故臨床藥師認為腎上腺皮質功能減退病因不能排除卡瑞利珠單抗致irAEs的可能。

患者完善檢查后,臨床醫生根據臨床藥師建議、腫瘤科會診意見及患者檢查結果,排除其他病因,確診該患者腎上腺皮質功能減退為irAEs,醫囑停用卡瑞利珠單抗。同時,臨床藥師查閱相關資料,建議進行糖皮質激素替代治療。醫師采納臨床藥師的建議,2021年12月10日給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注沖擊治療,11-12日甲潑尼龍40 mg靜脈滴注,每天2次,13-15日甲潑尼龍40 mg 靜脈滴注,每天1次。12月15日患者出院,出院后口服甲潑尼龍片40 mg,每天1次。服用3 d后改為32 mg 口服,每天1次,以后每服用1周減2片(8 mg)。12月27日患者皮質醇(8 am)2.58 μg/dL,繼續甲潑尼龍片4 mg口服,每天1次。2022年2月23日患者皮質醇(8 am)5.24 μg/dL,2022年4月6日患者皮質醇(8 am)9.76 μg/dL。患者皮質醇恢復至正常水平,繼續甲潑尼龍片4 mg 口服,每天1次,患者至今未再使用卡瑞利珠單抗。

2 討 論

2.1腎上腺皮質功能減退的確診 一般情況下,當患者早晨8:00空腹血皮質醇≤3 μg/dL(850 nmol/L),則可確診腎上腺皮質功能減退[12]。腎上腺皮質功能減退根據病因可分為原發性和繼發性,通過測定ACTH可以來確定病因為原發性或繼發性。早晨8:00皮質醇<5 μg/dL同時伴有血漿ACTH水平升高,則可以診斷為原發性腎上腺皮質功能減退。如果早晨8:00皮質醇在5～18 μg/dL,則需要進行ACTH激發試驗,作為“隱藏”的腎上腺功能不全的第二診斷標準[1,7,13]。該患者入院查早晨8:00血皮質醇為1.30 μg/dL,低于正常水平(小于3 μg/dL),確診為腎上腺皮質功能減退。

患者出現全身酸痛、頭昏、頭暈、惡心、干嘔等臨床表現。血常規、降鈣素原、淀粉酶、電解質、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺功能正常。腫瘤標志物5項(肺癌)、全身骨顯像均未提示腫瘤進展,可除外感染、腫瘤進展導致上述癥狀及臨床表現。因此考慮上述癥狀可能與腎上腺皮質功能減退有關[1,7]。該患者既往無使用糖皮質激素用藥史,無下丘腦-垂體疾病史,腎上腺皮質功能減退考慮為藥品不良反應所致。該患者由于其他原因未進行ACTH、ACTH興奮試驗、垂體磁共振成像(MRI)平掃檢查、腎上腺CT檢查,因此無法確定藥物引起的皮質醇降低是原發性還是繼發性腎上腺皮質功能減退。

2.2卡瑞利珠單抗與腎上腺皮質功能減退不良反應的關聯性評價 ICPis相關腎上腺皮質功能減退是較罕見的內分泌irAEs,尚無明確的高危風險因素。已經證實的可誘導腎上腺皮質功能減退的免疫檢查點抑制劑包括伊匹單抗、帕姆單抗和納武單抗[14-15]。卡瑞利珠單抗為新上市的國產PD-1抑制劑,該藥的不良反應相關報道較少。根據患者卡瑞利珠單抗用藥史和該類藥物免疫相關不良反應,相關臨床癥狀表現,早晨8:00皮質醇為1.30 μg/dL,排除由培美曲塞、奈達鉑這兩種抗腫瘤藥物引起的不良反應,考慮可能是由卡瑞利珠單抗引起的免疫相關腎上腺皮質功能減退不良反應。根據諾氏藥物不良反應評估量表,本例卡瑞利珠單抗導致腎上腺皮質功能減退不良反應的評分為7分,可能與其有關,即表明該例卡瑞利珠單抗引起的腎上腺皮質功能減退具有客觀證據或定量檢測結果支持,具體評分及得分理由見表1。

表1 諾氏評估量表評分

2.3卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質功能減退的流行病學特征及發病機制 內分泌irAE是ICPis臨床試驗和上市后臨床使用中報告的最常見的irAE之一,總發病率約為10%[16]。這些不良反應包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、垂體炎、原發性腎上腺功能不全、胰島素缺乏性糖尿病、性腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥和其他不太常見的不良反應[17-18]。目前,關于導致內分泌系統及其他器官的irAE相關ICPis毒性的原因和風險因素尚不清楚,對于內分泌腺的損害普遍取決于ICPis的類型。CTLA-4導致的垂體炎發生率較高,多見于伊匹單抗治療,甲狀腺損傷是免疫檢查點抑制劑抗腫瘤治療中發生率最高的內分泌irAEs,PD-1抑制劑治療較為多見。內分泌irAEs中較少見的糖尿病、較罕見的腎上腺皮質功能減退,多見于PD-1抑制劑治療后出現[7]。

腎上腺皮質功能減退是ICPis藥物的一個比較罕見的不良反應,腎上腺皮質功能減退是該類藥物誘發自身免疫性腎上腺炎的結果。其潛在的病理生理機制尚不清楚,在發生該類不良反應的患者中有檢測到抗腎上腺抗體,有病歷出現腎上腺炎癥的形態學表現,通過PET-CT掃描檢查均顯示出與腎上腺自身免疫破壞類似的腎上腺高代謝狀態。一項納入38 項隨機臨床試驗,包括7 551例患者的系統評價和薈萃分析文獻報道,62個隊列研究包含的5 831例患者中單一ICPis導致的腎上腺皮質功能減退的發生率為0.7%,而聯用ICPis類藥物發生率為4.2%,3級或以上發生率為0.2%[16]。一篇系統評價和薈萃分析文獻分析包括來自 160 項試驗的數據,涉及40 432例參與者,報道ICPis相關腎上腺皮質功能不全的發生率為2.43%,嚴重病例發生率為0.15%,該文獻未區分腎上腺皮質功能不全的原因。聯合治療導致的腎上腺皮質功能不全發生率更高,為4.05%,抗PD-1和抗PD-L1導致的腎上腺皮質功能不全發生率分別為0.49%和0.43%[19]。一篇報道分析了來自世界衛生組織個案病例安全報告全球數據庫中ICPis相關的50 108例報告分析。自2008年以來,已確定451例免疫抑制劑相關腎上腺皮質功能不全,其中明確的腎上腺皮質功能不全為10%,可能的腎上腺皮質功能不全為90%[20]。

各種ICPis相關的內分泌毒性出現的時間長短不一,通常出現時間較晚。因此,美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南建議在每次進行免疫檢查點抑制劑治療前或治療期間每4周檢查1次早晨皮質醇。此外,建議再進行6～12周的后續檢查。如果皮質醇水平低或低于正常值,建議進行ACTH監測[21]。PD-1抑制劑單藥導致的內分泌毒性出現的時間一般為使用該類藥物治療后10～24周,有報道稱有些PD-1抑制劑相關內分泌毒性可能發生在用藥后7～8周[22],聯合ICPis治療內分泌毒性平均發生時間在3個月左右。ICPis相關的腎上腺皮質功能減退多于PD-1抑制劑單藥治療幾個月后出現,CTLA-4抑制劑單獨使用治療腫瘤或者聯合使用免疫檢查點抑制劑治療會使irAEs提前出現[7]。從文獻檢索結果來看,ICPis相關的腎上腺皮質功能減退從開始到發病中位時間為120 d,范圍為6～576 d[20]。本例患者為PD-1抑制劑單藥使用,皮質醇減少出現的時間(2021年12月8日)距離第1次使用卡瑞利珠單抗(2020年9月26日)約15.75個月(63周),該患者由卡瑞利珠單抗引起的皮質醇減少出現時間比文獻報道中位時間長,在文獻報道的ICPis相關的腎上腺皮質功能減退發病時間范圍內。

2.4卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質功能減退治療方案 美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版將腎上腺皮質功能減退分為4個等級,根據患者病情分級及時調整抗腫瘤藥物和內分泌藥物替代治療方案[7,23]。本例患者出現全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈入院,考慮嚴重程度為3級(嚴重癥狀;日常活動受限;需住院治療)。目前,關于ICPis相關irAEs的毒性管理指南存在部分不一致,但是irAEs總體處理原則上基本一致,根據irAEs級別分級處理。3級irAEs出現時,應停止免疫抑制劑治療,立即給予患者高劑量糖皮質激素(根據患者體重,每日給予潑尼松1～2 mg/kg或甲基潑尼松龍1～2 mg/kg),糖皮質激素的使用應逐漸減量至少持續4～6周。當患者癥狀或者實驗室指標恢復到1級毒性反應或者以下時,可以恢復免疫抑制劑治療,但是需要慎重[1]。

本例患者出現全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈入院,血常規、降鈣素原、淀粉酶、電解質、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺正常。腫瘤標志物5項(肺癌)、全身骨顯像均未提示腫瘤進展。臨床藥師結合患者上述指標水平和文獻資料判斷患者建議選用糖皮質激素進行治療(根據患者體重,每日給予潑尼松1～2 mg/kg或甲基潑尼松龍1～2 mg/kg)。醫師采納臨床藥師建議。該患者用藥期間,臨床藥師密切監測患者全身酸痛不適、頭昏、頭暈改善情況、電解質變化情況,同時需要密切監測患者是否出現有糖皮質激素相關不良反應。免疫抑制劑相關腎上腺皮質功能減退需要長期激素替代治療,目前臨床觀察的病例數較少,具體激素替代治療需要多長時間,暫時沒有定論,需要臨床實踐中長期隨訪療效和追蹤患者疾病的好轉程度,因此患者的用藥依從性對該類不良反應的治療至關重要[7]。臨床藥師在治療前詳細地向患者及家屬講解免疫抑制劑相關腎上腺皮質功能減退的危險性、相關治療方案,并強調患者需要長期激素替代治療、定期復診,根據檢查結果調整糖皮質激素劑量。該患者若需恢復免疫抑制劑治療,需要癥狀或者實驗室指標恢復到1級毒性反應或者以下時謹慎使用。

總之,腎上腺皮質功能不全雖然是一種罕見的內分泌irAE,但如果不及早發現,它是一種潛在的嚴重疾病,具有顯著的發病率和死亡率。因此應排除腎上腺轉移。腎上腺功能不全的其他原因包括糖皮質激素突然停藥和與垂體炎相關的中樞性腎上腺功能不全。多數臨床試驗未能將腎上腺功能減退的病因嚴格區分為原發性或繼發性,因此免疫檢查點抑制劑相關原發性腎上腺皮質功能不全的真實發病率可能低于相關報道。在免疫檢查點抑制劑上市后的臨床應用中,由于腎上腺皮質功能不全的發病比較隱匿,診斷原發性或繼發性腎上腺皮質功能不全需要一定的檢查支持,臨床發生相關病例未報道等原因,使得真實世界中ICPis相關腎上腺皮質功能不全報道率低。查閱中國知網、萬方、維普、PubMed等數據庫,雖有PD-1抑制劑致腎上腺皮質功能減退病例[24-26],但數量較少。目前,未見卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質功能減退病例報告,本文為首例報道。接受卡瑞利珠單抗治療的患者應定期篩查和監測他們的皮質醇水平。在使用卡瑞利珠單抗治療癌癥時,最好咨詢多學科的專家團隊,包括腫瘤科、內分泌科、心內科等專科醫生,為患者提供更好的醫療服務。