基于FEARS數據庫研究利培酮不良反應信號*

劉長青,張 乾,謝萬軍,惲 淵

(貴州省第二人民醫院藥劑科臨床藥學室,貴州 貴陽 550001)

隨著社會和經濟水平的不斷提高,精神疾病受到越來越多的關注和重視。其中精神分裂癥作為較常見的精神類疾病,嚴重損害了患者的精神活動和社會能力,降低患者的生活質量,給自身、家庭及社會帶來了沉重的負擔[1]。目前,臨床上對于精神分裂癥常以藥物治療為主,采用心理、電休克等手段進行輔助治療,其中藥物治療第二代抗精神病藥物(SGAs)因具有較好的治療效果和低不良反應,常優先于第一代抗精神病藥物(FGAs)使用[2]。

利培酮是第二代抗精神病藥物(SGAs)的代表藥物之一,屬于新型非典型抗精神分裂癥藥物,廣泛應用與臨床,對多巴胺D2和5-HT2受體有強阻滯作用,與α1和α2受體也具有一定的親和力,主要用于治療急性、慢性精神分裂癥,以及其他各種精神病性明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)及情感性癥狀(如抑郁、負罪感、焦慮)均有療效。利培酮已記載的常見不良反應為與劑量相關的錐體外系癥狀,因泌乳素水平升高引發的閉經、溢乳和性功能障礙,部分還有焦慮、嗜睡、頭昏、惡心、便秘、消化不良、鼻炎、皮疹等。通過查閱文獻發現該藥還有可能通過改變胰島素水平,從而影響糖脂代謝,增加患糖尿病風險,同時還有可能會導致嚴重粒細胞缺乏癥、肝功能衰竭,與夢游和失眠相關飲食失調癥等不良反應。基于此,本研究擬通過FAERS數據庫對利培酮不良反應進行數據挖掘,為臨床安全用藥提供依據[3]。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究數據來源于2004年開始對外公開的FAERS數據庫(每季度更新1次)。本研究提取2020年第1季度到2023年第1季度共13個季度的ASCⅡ數據包的全部數據,包括患者性別、年齡、藥物不良反應以及報告類型等信息表格。

1.2方法

1.2.1目標藥物篩選 FAERS數據庫中字段(DRUGNAME)表示藥物名稱,字段(PROD_AI)表示產品成分,由于產品成分字段是2014年Q3之后新增的,若是2014年Q3之前上市的藥品,可基于DRUGNAME與PROD_AI進行篩選所需要目標人群,同時限定報告懷疑程度為“首要懷疑(PS)”,篩選條件。

1.2.2數據處理[3]根據美國食品藥品管理局(FDA)推薦的去除重復報告方法,選取DEMO表中的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段,按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序,對具有相同CASEID的報告,保留FDA_DT值最大的;其次,對于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的。自2019年第1季度以來,每個季度的數據包中均存在刪除報告列表,在數據去重后,根據刪除報告列表中的CASEID進行剔除報告。由于FAERS數據庫中不良反應名稱記錄采用國際醫學用語詞典(MedDRA)的PT術語,而MedDRA詞典每年3、9月份進行更新,每次更新會涉及PT層級的調整及SOC的變動。因此,采用最新版本MedDRA詞典對FAERS數據庫中的PT名稱進行校正,并獲取最新版本MedDra詞典中的系統器官分類(SOC)和首選術語(PT)。

1.3分析方法[4]在四格表的基礎上,結合報告比值比法(ROR)與英國藥品和保健品管理局綜合標準法(MHRA)進行ROR 值、比例報告比值法(PRR)值等進行不良反應信號挖掘,ROR與PRR計算公式見表2、3。

表2 四格表

表3 ROR與PRR計算公式

2 結 果

2.1ADE報告基本資料 本研究基本資料主要涉及指標性別、年齡、報告者、報告類型、不良反應開始日期與用藥日期及不良反應。通過上述檢索及剔除重復數據。最終本研究共獲得利培酮不良反涉及患者11 168例,主要以男性患者為主,占比為67.38%;排除年齡缺失,年齡主要集中于<18歲及18～<45歲 2個年齡段,占比分別為18.45%、20.61%;報告者群體主要為藥師群體,占比40.75%;報告類型中,嚴重不良反應6 310例,占比56.5%,一般不良反應4 858例,占比43.50%本次;不良反應發生時間主要發生于0～30 d,1 453例,占比為13.01%;不良反應結局指標中,導致住院例數2 582例,占比為23.12%。見表4。

表4 基本資料

2.2利培酮系統器官分類(SOC)下不良反應發生信號結果 本研究中,利培酮不良反應總共涉及27個器官,涉及信號數526個,報告例數36 168例,SOC不良反應發生前5位分別為精神病類信號數為112個,發生例數6 593例,占比18.23%,位居首位;各類損傷、中毒及操作并發癥信號數35個,發生例數5 007例,占比為13.84%位居第二;生殖系統及乳腺疾病信號數22個,發生例數4 307例,占比為11.91%,位居第三;各類神經系統疾病信號數85個,發生例數4 180例,占比11.56%,居第四;全身性疾病及給藥部位各種反應見表5,信號數為28個,發生例數3 813例,占比10.54%,位居第五。SOC下不良反應發生信號結果見表5,不良事件例次構成占比見圖1。

圖1 不良事件例次構成占比

表5 SOC下不良反應發生信號結果

2.3利培酮不良反應ROR法聯合PRR法檢測結果 經過ROR法聯合PRR法對利培酮PT層級進行檢測,按照頻數排名,不良反應發生頻數前5名依次分別為男性乳腺發育,3 641例,PRR 1 340.51,位居第一;情緒障礙,1 606例,PRR 152.16;超說明書使用,1 397例,PRR 2.23;體重增加,1 114例,PRR 9.26;情緒困擾,1 062例,PRR 6.25,詳細頻數及PRR,見表6。

3 討 論

SGA又稱非典型抗精神病藥,與 FGA在臨床有效性方面相當。但SGA引起錐體外系癥狀(EPS)和遲發性運動障礙(TD)的風險比FGA更低[5]。隨著SGA類藥物在臨床中使用越來越廣泛,多項研究表明SGA類藥物通常會引起體重增加及相關的代謝影響、低血壓、高催乳素血癥、EPS、性功能失調等不良反應,但對于不同SGA,上述不良反應所引起的風險和嚴重程度有所區別[6-7]。本次利培酮FEARS數據庫不良反應挖掘研究數據表明,利培酮較易引發患者出現生殖系統及乳腺系統方面不良反應,不良反應檢測結果同樣表明利培酮與催乳素水平升高具有強相關性,與催乳素水平升高相關的男性乳腺發育、高催乳素血癥、溢乳不良反應發生頻數排名均在前20位,男性乳腺發育頻數與PRR值均位居不良反應首位,與2013年一項關于SGA不良反應研究中利培酮導致患者發生催乳素水平升高相關性最強,甚至影響患者性功能方面不良反應發生的結論相一致[8]。

利培酮作為目前臨床上使用最為廣泛的SGA藥物之一,主要通過CYP2D6代謝,與氯氮平相比,藥物相互作用較少,抗膽堿能不良反應弱[9]。但是有部分研究表明利培酮是SGA中引發患者出現EPS風險最大的藥物,導致成人發生EPS風險約為8%～25%,明顯高于氯氮平及其他SGA藥物,尤其是當劑量大于4 mg/d[10]。本研究中利培酮發生椎體外系不良反應的頻數為14位,因此,利培酮在劑量增加期間應每周詢問和關注患者椎體外系反應,如相關躁動癥狀、運動緩慢、震顫和肌強直等不良反應情況[11]。體重增加是精神類疾病患者最常見的問題,并且有研究表明體重與精神類疾病患者的死亡率相關[12]。本研究中不良反應檢測結果顯示,利培酮在應用過程中易導致患者出現體重增加及肥胖不良反應。2023年一項關于利培酮、奧氮平和阿立哌唑12個月體重變化追蹤研究表明,利培酮與顯著的體重增加相關,并且與奧氮平組無顯著差異;同時該研究還指出患者體重基礎較輕、首次治療及具有家族性精神疾病史的患者更容易出現體重增加及肥胖[13]。神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)可直接導致患者死亡,目前機制尚未明確,但已有相關病例報告研究發表過關于利培酮引發NMS導致患者死亡的病例[14]。本研究發現,利培酮引發NMS頻數為128,PRR為29.74,與NMS存在較強相關性,由于NMS好發于藥物治療前2周內,劑量快速增加是NMS高危因素。因此在使用利培酮過程中應避免快速增加劑量以及更換藥物等容易誘發NMS發生的因素。

通過此次利用FEARS數據庫對利培酮不良反應數據的挖掘,發現利培酮不良反應大部分發生于起始治療的30 d內,導致嚴重不良反應以及患者再次住院的比例也較大,結合利培酮不良反應檢測結果。臨床上啟用利培酮藥物治療時,應從小劑量開始治療,觀察患者變化和監測相關指標變化,如監測患者體重、糖、脂質代謝等變化,男性患者需緊密監測泌乳素水平以及乳房變化,確定患者耐受逐步增加至有效維持濃度。當劑量滴定至4 mg/d時需注意EPS癥狀的發生,以便及時調整當前治療方案。此次研究中的數據及分析結果提供了利培酮藥物監測的側重點,同時也為進一步提高用藥安全和降低藥物使用風險提供了數據支撐。