腎臟黏液樣小管狀和梭形細胞癌的臨床病理觀察

蘭秋霞,張 茜,肖華亮,馬 強

(陸軍特色醫學中心病理科,重慶 400042)

腎臟黏液樣小管狀和梭形細胞癌(mucinous tubular and spindle cell carcinoma,MTSCC)是具有黏液樣小管狀和梭形細胞特點的低級別的多形性腎臟上皮腫瘤[1]。MTSCC較少見,穿刺活檢病例和不典型病例易漏診誤診。臨床上常無特殊癥狀,影像學檢查發現腫塊,伴或不伴有季肋部疼痛和血尿,術前明確診斷較為困難。本研究報道8例MTSCC,結合相關文獻復習探討該腫瘤的形態學、免疫表型、鑒別診斷、治療及預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年9月至2022年2月經本中心診斷的8例MTSCC的臨床資料。年齡33～76歲,平均61.8歲,女5例,男3例,6例為體檢發現,2例因腰痛就診發現。臨床資料見表1。本研究經醫院倫理委員會審批(醫研倫審[2022]第130號)。

1.2 方法

所有手術切除標本均經4%中性甲醛溶液固定24 h,常規取材、石蠟包埋切片(4 μm),HE染色,顯微鏡下觀察,選擇具有代表性的石蠟塊進行免疫組織化學染色。免疫組織化學采用EnVision 兩步法,高溫高壓修復,4 ℃孵育一抗過夜,37 ℃孵育二抗30 min,DAB顯色。所用標記抗體Vimentin、PAX-8、CK7、CK8/18、EMA、P504S、CD10、RCC、CA9、CD117、TFE3、增殖指數(Ki-67)及二抗均購自北京中杉金橋生物技術有限公司,操作步驟嚴格按照說明書進行。

2 結 果

2.1 基本情況

8例患者均為MTSCC,所有患者手術后未行進一步治療,隨訪3～116個月,均無復發及轉移。

2.2 大體標本檢查

4例行保留腎單位腫瘤切除術,4例行根治性腎切除術。腫瘤最大徑0.9～9.0 cm,平均4.8 cm;病變位于左腎5例,右腎3例。切除標本均呈灰白色,邊界清楚,大部分有假包膜,切面灰白或灰黃色,質地較軟,1例可見局灶性壞死。

2.3 顯微鏡檢查

手術切除標本腫瘤邊界清楚,部分病例可見纖維性包膜,見圖1A。部分病例可見膽固醇結晶沉積伴灶性壞死,淋巴細胞、漿細胞浸潤、泡沫樣組織細胞聚集,見圖1B。腫瘤細胞排列呈小管狀、條索狀,局灶呈腎小球樣結構,可見梭形細胞區,間質黏液樣變。小管狀結構、梭形細胞區、黏液樣間質等3種成分比例不一,見圖1C。腫瘤細胞細胞質嗜酸,細胞體積較小,呈立方狀或卵圓形,核級別低,異型性小,核分裂象少見,部分細胞高倍鏡下可見小核仁,見圖1D。其中病例6腫瘤最大徑<1 cm,腫瘤邊界清楚,缺乏纖維性包膜,可見小管狀結構、梭形細胞區,缺乏典型的間質黏液樣變及間質反應。

A:HE,40×;B:HE,100×;C:HE,100×;D:HE,200×;E:IHC,40×;F:IHC,40×。圖1 MTSCC 組織形態及免疫標記

2.4 免疫組織化學檢測

8例患者均表達PAX-8、CK7、Vimentin(圖1E)、P504S(圖1F)、CK8/18,EMA、CD10、RCC、CA9、TFE-3均有不同程度表達,Ki-67均≤10%,而CD117均不表達,見表2。

表2 8例MTSCC患者的免疫組織化學檢測情況

3 討 論

MTSCC較為少見,目前文獻報道約200例[2],具有典型病理組織學特征的病例較易診斷,但穿刺活檢病例和瘤體較小病例易漏診誤診。穿刺活檢由于取材的局限性,缺乏經驗的病理醫生極易漏診。需仔細觀察病變,組織學上尋找小管狀、條索樣結構,小管內/間質黏液、立方形或卵圓形或梭形細胞等具有提示MTSCC的診斷依據,加做相關免疫組織化學進行輔助診斷。對于中年女性腎臟腫瘤穿刺標本,具有部分MTSCC形態學特征的病例,也要考慮到MTSCC的診斷,加做免疫組織化學和分子檢測進一步明確。瘤體較小病例,影像學檢查容易漏診,病理取材醫生需仔細取材。

3.1 臨床病理特征及診斷

MTSCC為低度惡性腎臟上皮來源腫瘤,預后相對良好。男女發病率約為1∶3.75,發病年齡17～84歲,中位年齡53歲[3]。大多數患者無特殊癥狀,在影像學檢查時發現腎臟腫塊,少部分病例存在季肋部疼痛和血尿情況。MTSCC是一種乏血供腫瘤,與透明細胞腎細胞癌不同;由于MTSCC的影像學特征重疊,因此很難將MTSCC與其他乏血供的腎腫瘤區分開來,在MTSCC的鑒別診斷應用上正確率較低,需要結合病理組織學檢查[4-6]。本組8例患者中5例以體檢發現腎臟占位就診。病例5腫瘤較大,伴有腰部脹痛;病例6有輸尿管結石病史,因腫瘤較小,術前影像學檢查并未發現明顯腫塊。典型的病理組織學特征為小管狀結構、梭形細胞區、黏液樣間質等同時存在且占比均較多,但實際工作中,3種成分比例不一或由于取材的局限性,某種成分不明顯,易漏診誤診。典型的病理組織學特征是診斷的關鍵,本組病例均同時存在小管狀結構、梭形細胞區、黏液樣間質,部分病例可見膽固醇結晶沉積伴灶性壞死,淋巴細胞、漿細胞浸潤、泡沫樣組織細胞聚集,這也是診斷MTSCC的次要標準。XU等[7]提出MTSCC的生物學較好,可能是由于腫瘤周圍的B淋巴細胞激活補體系統抗腫瘤的結果。

3.2 免疫表型及組織學來源

MTSCC的免疫表型譜系較廣且缺乏特異性,既可以部分表達近端小管的免疫標記,又可以部分表達遠端小管的免疫標記。有文獻報道也可以部分表達集合管和Henle襻的免疫標記[8-12]。RAKOZY等[8]研究顯示,7例MTSCC中5例EMA、PNA、SBA、CK8/18、CK19均表達,Vimentin部分表達,RCC、Villin均不表達,支持集合管上皮來源。FERLICOT等[9]報道了15例MTSCC,其中大部分EMA、CK、CK7、CK19、E-cad、AMACR均表達,CD10不表達,支持其來源于遠曲小管。PARWANI等[10]發現,4例MTSCC的形態學、免疫組織化學和超微結構均提示該腫瘤來源于遠端腎單位。PANER等[11]通過對MTSCC的光鏡(20例)和電鏡(5例)研究,認為MTSCC起源于遠端腎單位的Henle襻。WANG等[12]發現IRX5在MTSCC中高表達,進一步支持MTSCC起源于Henle襻。本研究中8例MTSCC患者免疫組織化學檢測顯示,PAX-8、CK7、Vimentin、P504S、CK8/18均表達,EMA、CD10、RCC、CA9、TFE-3均有不同程度表達。既有部分支持近端小管的證據,又有部分支持遠端小管的證據。Henle襻是近端小管的直部、細段與遠端小管的直部連成“U”字形部分,提示本組病例免疫表型支持MTSCC起源于Henle襻。

MTSCC的病因不明,HES等[3]報道與腎結石有關,NOUH等[13]報道MTSCC可以發生在終末期患者中。本組病例中1例患者有輸尿管結石病史,且MTSCC腫瘤<1 cm,術前臨床及影像學未考慮腫瘤,不完全除外MTSCC與泌尿系統結石的相關性。SARLOS等[14]在最近對 MTSCC 胚胎起源的研究中提出,腫瘤是由分化受損的胚胎靜止樣前體病變發展而來。間質向上皮細胞轉化的時間變化影響了不同的細胞譜系,這可能是 MTSCC出現多種形態的原因。

3.3 分子遺傳學

在對MTSCC的一系列比較基因組雜交研究中,有研究報道,具有經典形態的MTSCC顯示丟失了1、4、6、8、9、13、14、15和22號染色體,而具有相似形態學特征的乳頭狀腎細胞癌,則可能出現其他染色體的擴增和丟失,包括7號和17號染色體的擴增[7,15-16]。其后基于熒光原位雜交的研究表明,MTSCC沒有7號、17號染色體的擴增和Y染色體的丟失,這是乳頭狀腎細胞癌的特征。

MTSCC的全外顯子和轉錄組測序揭示了Hippo信號通路腫瘤抑制基因PTPN14、NF2 和SAV1的雙等位基因缺失。這一發現表明,Hippo通路失調是MTSCC發病機制中的一個必不可少的原因,這可能會對診斷和今后的治療產生影響[17]。

3.4 鑒別診斷

(1)乳頭狀腎細胞癌鏡下見多少不等的小管和乳頭狀結構,間質也可有泡沫樣組織細胞、膽固醇結晶、出血和壞死,MTSCC也可出現乳頭狀結構,二者形態學上有較多相似之處;免疫表型Vimentin、CD10、P504S、CK7在二者均可表達。黏液樣基質和梭形細胞區提示MTSCC,但是伴有低級別梭形細胞灶的1級乳頭狀腎細胞癌,可能需要分子檢測輔助鑒別診斷。乳頭狀腎細胞癌的分子遺傳學為7、17號染色體擴增,Y染色體缺失;而MTSCC的分子遺傳學為1、4、6、8、9、13、14、15及22號染色體缺失,無7、17號染色體擴增,在分子層面可鑒別[7,15-16]。(2)集合管癌組織學結構為管狀、乳頭狀,間質促結締組織增生反應,形態學上與MTSCC有部分相似之處;但集合管癌邊界不清,浸潤周圍腎組織,細胞核異型性明顯;而MTSCC邊界清楚,大部分有包膜,可見黏液樣基質,細胞異型性小,核級別低。(3)后腎腺瘤形態學上與MTSCC有相似之處,但后腎腺瘤通常缺乏梭形細胞區和黏液樣間質,免疫表型后腎腺瘤CD57、WT-1均表達,CK7不表達;而MTSCC的CK7表達,CD57、WT-1均不表達。(4)胃腸外間質瘤當腫瘤位于腹膜后,以梭形細胞形態為主時需與高級別MTSCC鑒別,因腫瘤分化差,組織學上鑒別比較困難;免疫表型胃腸外間質瘤CD117、DOG-1、CD34均表達。(5)高級別MTSCC需與肉瘤樣腎細胞癌鑒別,高級別MTSCC局部可見小管狀結構及黏液樣間質,穿刺活檢病例,組織學上鑒別比較困難;免疫表型肉瘤樣腎細胞癌Desmin、SMA均表達,而MTSCC常不表達。

3.5 治療與預后

MTSCC治療以手術完整切除為首選,術后大部分無復發、轉移。部分文獻報道腫瘤細胞異型性大,核大、奇異型核及病理性核分裂象多見等高級別形態表現[18-19],往往提示有復發及轉移可能,可行化療及免疫治療[20]。目前MTSCC病例數量較少,暫無標準化和共識性指南的治療方案。