張麗瓊 林柳任 田 源 耿興星 田臘梅
冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病也稱缺血性心臟病,指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是威脅人類健康的主要疾病之一,多發(fā)生于40 歲以上成人,近年來發(fā)病呈年輕化趨勢(shì),男性發(fā)病早于女性[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率、致殘率、致死率均較高,及時(shí)有效的診療對(duì)挽救患者生命至關(guān)重要。目前的主要治療方案包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架植入術(shù)和藥物治療。冠狀動(dòng)脈管腔直徑減少70%~75%會(huì)嚴(yán)重影響血供,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架植入術(shù)能快速重建冠狀動(dòng)脈血運(yùn),改善血供。但支架植入術(shù)后需預(yù)防支架內(nèi)血栓形成,因其可致冠狀動(dòng)脈再狹窄、再缺血而突發(fā)胸痛。支架植入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的主要原因包括外源性致栓因素(支架)、介入治療器械導(dǎo)致血管的機(jī)械性損傷、患者內(nèi)源性血小板活性增加、機(jī)體對(duì)抗異物的炎癥反應(yīng)等。預(yù)防支架內(nèi)血栓除了生活方式調(diào)節(jié)外,藥物治療是最有效的防治措施。雙聯(lián)抗血小板、改善心肌缺血、調(diào)脂和防止心血管事件發(fā)生是藥物治療的主要目的。目前研究較多的是雙聯(lián)抗血小板治療的療程[2-3],但支架植入術(shù)后聯(lián)合藥物治療的經(jīng)濟(jì)性比較國(guó)內(nèi)尚無研究,帶量集中采購(gòu)(簡(jiǎn)稱集采)藥品在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病支架植入術(shù)后治療方面的研究較少。本研究就集采前后阿司匹林和替格瑞洛等五聯(lián)藥物用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者藥物涂層支架植入術(shù)后治療的有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。
收集2018 年1—6 月和2022 年1—6 月診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病并行冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架植入術(shù)患者107 例的臨床資料,依據(jù)術(shù)后治療藥物是否使用集采藥品分為非集采組31 例,予以阿司匹林、替格瑞洛、琥珀酸美托洛爾、瑞舒伐他汀和厄貝沙坦五聯(lián)藥物;集采組76 例,予以集采阿司匹林、集采替格瑞洛、琥珀酸美托洛爾、集采瑞舒伐他汀和集采厄貝沙坦五聯(lián)藥物。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較
納入標(biāo)準(zhǔn):1)符合冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5],且均植入冠狀動(dòng)脈藥物(雷帕霉素)洗脫支架;2)使用阿司匹林和替格瑞洛等五聯(lián)藥物治療;3)治療12 個(gè)月;4)已復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。
排除標(biāo)準(zhǔn):1)不能耐受阿司匹林;2)隨訪失聯(lián);3)有顱內(nèi)出血病史。
阿司匹林,100 mg/次,1 次/d,12 個(gè)月;替格瑞洛,90 mg/次,2 次/d,12 個(gè)月;瑞舒伐他汀鈣片,10 mg/次,1 次/d,12 個(gè)月;琥珀酸美托洛爾緩釋片,23.25 mg/次,1 次/d,12 個(gè)月;厄貝沙坦片,150 mg/次,1 次/d,12 個(gè)月。
比較兩組臨床療效、成本-效果、出血發(fā)生率,并進(jìn)行敏感性分析。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪,時(shí)間從術(shù)后出院開始計(jì)算,于PCI術(shù)后1 個(gè)月和12 個(gè)月分別進(jìn)行門診或電話隨訪,記錄患者的出血事件(需就醫(yī)或住院)[2]和有效性終點(diǎn)事件(全因死亡和非致死性心肌梗死)[2,6]發(fā)生情況。
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中將成本分為直接成本、間接成本和隱性成本[7]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病支架植入術(shù)后藥物治療均為口服長(zhǎng)期治療,藥物不良反應(yīng)小,治療期間對(duì)患者生活影響較小,間接成本和隱性成本可忽略不計(jì),因此僅統(tǒng)計(jì)直接成本,而患者診查方法趨于相同,主要均為冠狀動(dòng)脈造影,因此直接成本中主要統(tǒng)計(jì)藥品成本,非集采和集采藥品成本見表2。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中成本分析最常用的指標(biāo)是成本-效果比(cost-effectiveness ratio, CER)和增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER),其比值更小說明該治療方案獲得同等療效同時(shí)花費(fèi)更低,經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值更高。為避免數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確,常用敏感性分析來驗(yàn)證CER 和ICER 的穩(wěn)定性。2019 年初,國(guó)家采取集采模式采購(gòu)藥品,藥品價(jià)格顯著降低[8]。

表2 藥品規(guī)格和單價(jià)
采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以±s 表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
集采前后兩組藥物治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較
集采組CER 顯著優(yōu)于非集采組(P<0.05),集采組與非集采組比較ICER 為-12 476.92 元。見表4。

表4 兩組患者成本-效果比較
假設(shè)藥品費(fèi)用下降10%,其他費(fèi)用不變,進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果見表5。敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致。

表5 敏感性分析結(jié)果
非集采組和集采組隨訪12 個(gè)月期間無出血相關(guān)事件(需就醫(yī)或住院)發(fā)生,兩組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者應(yīng)避免各種明確足以誘發(fā)的因素。調(diào)節(jié)飲食,每次飲食不宜過飽;戒煙戒酒;調(diào)適生活和工作,減輕精神負(fù)擔(dān),平衡體力和腦力勞動(dòng);積極控制血壓、血糖、血脂和肥胖,每日定時(shí)規(guī)范服藥。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病支架植入術(shù)后藥物治療包括抗血小板、抗心肌缺血、調(diào)脂、改善預(yù)后等[1]。目前,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病支架植入術(shù)后抗血小板治療方案證據(jù)最多的是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛雙抗治療。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,阿司匹林在心腦血管疾病的預(yù)防和治療方面一直處于一線地位,是預(yù)防心腦血管疾病的首選用藥。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶和血栓烷A2的合成達(dá)到抗血小板聚集的作用,沒有禁忌證的預(yù)防心腦血管疾病患者均可以服用,阿司匹林的每天最佳劑量范圍為75~150 mg。因服用較大劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性,故推薦阿司匹林的每日維持劑量不應(yīng)超過100 mg。當(dāng)患者不耐受阿司匹林或存在阿司匹林禁忌證時(shí),可考慮換用吲哚布芬,吲哚布芬和阿司匹林的作用機(jī)制一致。與阿司匹林相比,吲哚布芬適應(yīng)證較窄,目前臨床僅用于心腦血管等血栓栓塞性疾病的預(yù)防;吲哚布芬服藥需要早晚飯后各一次,患者服藥依從性不如阿司匹林;吲哚布芬對(duì)環(huán)氧合酶的作用是可逆的,暴露過吲哚布芬的血小板,其功能當(dāng)天即可恢復(fù),對(duì)于短期接受手術(shù)治療患者,吲哚布芬導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)更低;吲哚布芬對(duì)前列腺素沒有抑制作用,不損傷胃黏膜,較阿司匹林耐受性更好。但在經(jīng)濟(jì)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)方面,吲哚布芬不如阿司匹林。因此,當(dāng)患者不耐受阿司匹林或有禁忌證時(shí),可選用吲哚布芬[9-11]。氯吡格雷的作用機(jī)制與阿司匹林不同,聯(lián)合應(yīng)用可提高抗血小板療效。氯吡格雷通過選擇性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受體,有效地減少ADP 介導(dǎo)的血小板激活和聚集,也被稱為ADP 受體拮抗劑。氯吡格雷頓服300 mg 后2 h 即能達(dá)到有效血藥濃度,常用維持劑量為75 mg,每日定時(shí)服用一次,食物不影響其吸收。氯吡格雷是第一代ADP 受體拮抗劑,對(duì)血小板ADP 受體作用是不可逆的,故暴露過氯吡格雷的血小板,其整個(gè)生命周期均受影響,血小板正常功能的恢復(fù)速率與血小板的更新一致,需7~14 d,故若需行擇期手術(shù)患者,抗血小板治療并非必需,則應(yīng)在術(shù)前7 d 停用氯吡格雷。氯吡格雷為前體藥物,主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系(CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6)介導(dǎo)被代謝為活性代謝物氯吡格雷硫醇衍生物。若與經(jīng)CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6 代謝的藥物聯(lián)用,氯吡格雷的血藥濃度會(huì)受影響。如聯(lián)合使用強(qiáng)效或中效CYP2C19 抑制劑(如奧美拉唑、艾司奧美拉唑)和CYP2C19 誘導(dǎo)劑(如利福平、苯巴比妥),可能導(dǎo)致出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)增加。替格瑞洛是新一代ADP 受體拮抗劑,為非前體藥,無需經(jīng)肝臟代謝活化即可直接起效,起效更快;替格瑞洛是可逆性ADP 受體拮抗劑,其對(duì)血小板的作用是可逆的,停藥后血小板功能可自行恢復(fù)[12]。替格瑞洛的起始負(fù)荷劑量為180 mg,維持劑量為90 mg/次,每日早晚定時(shí)服用,食物不影響其吸收,腎功能不全和輕中度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量,服用期間需注意監(jiān)測(cè)血尿酸。與強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 酶系CYP3A4 抑制劑(伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)合用可使替格瑞洛血藥濃度升高,與其他細(xì)胞色素P450 酶系CYP3A4 抑制劑聯(lián)用幾乎無影響,藥物相互作用更少。因替格瑞洛起效更快、對(duì)血小板的抑制是可逆的、藥物相互作用更少,故替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷。目前,臨床多采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療。替格瑞洛與阿司匹林合用應(yīng)限制阿司匹林的劑量在100 mg 以內(nèi),否則可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí),可預(yù)防性給予對(duì)肝酶影響較小的抑酸藥雷貝拉唑、泮托拉唑或蘭索拉唑,減少上消化道出血不良反應(yīng)[13]。雙抗的最佳療程應(yīng)綜合評(píng)估患者發(fā)生缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)而定,臨床試驗(yàn)多支持雙抗治療12 個(gè)月[14]。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可適當(dāng)延長(zhǎng)雙抗療程,過早停用抗血小板藥物可能會(huì)導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。基于阿司匹林和替格瑞洛的優(yōu)勢(shì)特性和循證證據(jù),成功中選集采品種。國(guó)家實(shí)施集采以來,幫助生產(chǎn)廠家節(jié)省了銷售成本,保證藥品質(zhì)量的同時(shí)明顯降低了藥品總成本,患者享受到了藥品實(shí)惠。集采阿司匹林和替格瑞洛的一年總費(fèi)用明顯低于非集采藥品。
抗心肌缺血藥物主要包括β受體拮抗劑、硝酸酯類和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。硝酸酯類藥物連續(xù)使用48~72 h 可產(chǎn)生耐藥性,靜脈給藥較口服給藥更易產(chǎn)生。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑多用于β受體阻滯劑有禁忌或不耐受的患者[15],相較于非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,β 受體阻滯劑在控制心絞痛、減少心血管事件方面更有效,可控制運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛發(fā)作,改善運(yùn)動(dòng)耐受性,減少有癥狀和無癥狀的心肌缺血事件,降低心肌梗死和心力衰竭患者的死亡率[4,16]。β 受體拮抗劑主要作用于心肌的β1受體而減慢心率,減弱心肌收縮力,從而降低心肌耗氧量,減少心肌缺血反復(fù)發(fā)作,減少心肌梗死的發(fā)生,對(duì)改善近遠(yuǎn)期預(yù)后均有重要作用。應(yīng)從較小劑量開始,逐漸增加劑量,以緩解癥狀,調(diào)整安靜時(shí)心率為50~60 次/min。有嚴(yán)重心動(dòng)過緩和高度房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能紊亂、支氣管痙攣或支氣管哮喘患者禁用。長(zhǎng)期使用β 受體阻滯劑患者停藥需緩慢減量,至少經(jīng)過3 d,一般需2 周,不可突然停藥,可能會(huì)增加心血管不良事件(心絞痛、心肌梗死或室性心動(dòng)過速)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。推薦使用高選擇性β1受體拮抗劑,如美托洛爾、比索洛爾或艾司洛爾。艾司洛爾是一種短效選擇性β1受體拮抗劑,半衰期短,僅9 min 左右,僅供靜脈急救使用。比索洛爾和美托洛爾在降壓療效和心功能改善方面療效相當(dāng)。但與美托洛爾相比,比索洛爾對(duì)β1受體的選擇性更高,約高2 倍[7,17];美托洛爾首過消除作用較大,生物利用度為40%~50%,而比索洛爾生物利用度約為90%。比索洛爾與β1受體的親和力比β2受體大11~34 倍[7]。比索洛爾半衰期為10~12 h,但藥效可持續(xù)24 h,因此,比索洛爾一般僅制成薄膜衣片,1 次/d 給藥即可持續(xù)控制心率,不需要制成緩控釋制劑,最大劑量為10 mg/d。比索洛爾經(jīng)肝腎雙通道清除,其排泄比例各占50%。而美托洛爾主要經(jīng)肝酶CYP2D6 代謝。因此,美托洛爾應(yīng)避免與抑制該酶的藥物如帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、苯海拉明、普羅帕酮和誘導(dǎo)該酶藥物如利福平、巴比妥類藥物等合用,其可能會(huì)改變美托洛爾的血藥濃度。美托洛爾脂溶性較比索洛爾高,易透過血腦屏障,因此可導(dǎo)致頭痛、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。而比索洛爾則難以透過血腦屏障,故中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少。如果服用美托洛爾后出現(xiàn)頭痛、頭暈不適,可換用比索洛爾。對(duì)于腎功能損傷和輕中度肝功能損傷患者,不需要調(diào)整美托洛爾和比索洛爾劑量。依據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn),比索洛爾更具優(yōu)勢(shì),但目前醫(yī)院暫無此藥,期待集采比索洛爾落地醫(yī)院。
他汀類藥物能有效降低血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,還有延緩斑塊進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊和抗炎等調(diào)脂以外的作用,在急性期應(yīng)用還可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮,松弛血管平滑肌,有類硝酸酯的作用[17]。使用期間注意監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶等生化指標(biāo),生化指標(biāo)的異常尤其發(fā)生在采用大劑量強(qiáng)化調(diào)脂治療時(shí)。目前已用于臨床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等。劑量下限的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀均為低強(qiáng)度降脂藥物,其劑量上限方可發(fā)揮中等強(qiáng)度的降脂療效。前4 種藥物均為短效降脂藥物,均需睡前服用,最大限度地抑制凌晨2∶00 左右合成高峰的膽固醇。匹伐他汀為長(zhǎng)效降脂藥物,一天中任意時(shí)間服用均可。劑量下限的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀為中等強(qiáng)度的降脂藥物,其劑量上限可發(fā)揮高強(qiáng)度的降脂療效,兩者均為長(zhǎng)效藥物,每天固定時(shí)間服藥即可。因此,小劑量的長(zhǎng)效高強(qiáng)度他汀類藥物阿托伐他汀或瑞舒伐他汀是患者的首選。但劑量增倍,LDL-C 進(jìn)一步降低幅度僅約6%,但肝酶上升風(fēng)險(xiǎn)增加。若需加強(qiáng)降脂治療,可使用中等劑量的長(zhǎng)效他汀類藥物。若使用中等劑量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀后膽固醇水平仍不達(dá)標(biāo),可與膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)或膽酸螯合劑(考來烯胺、考來替泊)聯(lián)合使用,可獲得安全有效的調(diào)脂效果[18]。若合并嚴(yán)重高TG,即空腹TG≥5.7 mmol/L,可聯(lián)合貝特類藥物(非諾貝特)或煙酸類似物(阿昔莫司)治療。腎功能不全患者可首選阿托伐他汀,不需要調(diào)整劑量。其他他汀類藥物減量使用,嚴(yán)重腎功能損傷患者禁用瑞舒伐他汀和貝特類藥物(非諾貝特、吉非羅齊)。此外,腎功能不全患者還可選擇依折麥布或考來烯胺、考來替泊,不需要調(diào)整劑量。肝功能異常患者若需降脂治療可予以膽酸螯合劑或煙酸類似物阿昔莫司;他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和貝特類藥物均禁用于活動(dòng)性肝病、肝酶異常升高、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。換言之,肝腎功能均嚴(yán)重異常患者禁止使用非諾貝特或吉非羅齊,可予以考來烯胺或考來替泊治療[7,17]。使用考來烯胺或考來替泊治療期間需腸道外補(bǔ)充脂溶性維生素。若患者合并糖尿病可首選匹伐他汀,因其對(duì)血糖影響較小,其他他汀類藥物均有升高空腹血糖或糖化血紅蛋白的報(bào)道[17]。
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)的使用可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的心血管事件發(fā)生率,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并高血壓、糖尿病、心力衰竭或左心室收縮功能不全的高危患者推薦使用,不能耐受ACEI 的患者可以選擇ARB,腎衰竭、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用[1]。臨床常用的ARB 類藥物包括替米沙坦、阿齊沙坦片、奧美沙坦酯片、坎地沙坦酯片和厄貝沙坦。替米沙坦、阿齊沙坦、奧美沙坦酯和坎地沙坦酯均有升高血尿酸的不良反應(yīng)[17],對(duì)于痛風(fēng)和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病支架植入術(shù)后正在服用替格瑞洛的患者應(yīng)避免選用,因替格瑞洛也有升高血尿酸的不良反應(yīng)。另外,阿齊沙坦、奧美沙坦和坎地沙坦普通片劑口服吸收差,一般制成前體藥以提高生物利用度,因此其成本可能較非前體藥高。厄貝沙坦口服吸收良好,絕對(duì)生物利用度為60%~80%,進(jìn)食不會(huì)影響其生物利用度。經(jīng)膽道和腎排泄。在老年患者、腎功能不全、肝功能不全患者中,該藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無明顯改變,使用時(shí)不需要調(diào)整劑量[17]。另外,該藥半衰期為11~15 h,制成普通制劑即可。其說明書明確指出厄貝沙坦對(duì)空腹血脂、空腹血糖和血尿酸均不具有臨床意義的影響。相比之下,厄貝沙坦有其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)、制備工藝簡(jiǎn)便、安全經(jīng)濟(jì),為患者的優(yōu)選藥物。
集采采取以量換價(jià)的策略,應(yīng)供需雙方的需求,改變供方的運(yùn)營(yíng)模式,節(jié)省供方的營(yíng)銷成本,大幅降低供方的總成本,從而使患方獲得物美價(jià)廉的藥品,集采后藥品短缺現(xiàn)象罕見。目前,醫(yī)院常規(guī)配備集采阿司匹林腸溶片、集采替格瑞洛片、集采瑞舒伐他汀鈣片和集采厄貝沙坦片。集采藥品經(jīng)濟(jì)便利易得,能滿足普通患者的用藥需求。
綜上所述,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病冠狀動(dòng)脈藥物涂層支架植入術(shù)后需要持續(xù)藥物治療,以降低心血管不良事件發(fā)生率。藥物品種選擇需評(píng)估患者基本情況、藥品藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性和CER 綜合考慮。集采阿司匹林、替格瑞洛、瑞舒伐他汀、厄貝沙坦和琥珀酸美托洛爾聯(lián)合方案其CER 更優(yōu),為優(yōu)選方案。
中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)2023年8期