解開乳腺癌的基因密碼

◎ 姚宇澄

專家簡介

張莉莉 江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師，乳腺病區主任；中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員；江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會乳腺癌學組副組長；江蘇省腫瘤防治聯盟乳腺癌專業委員會委員。主要從事乳腺癌的臨床、科研及教學工作，擅長乳腺癌的診斷及治療，對乳腺癌的化療、內分泌治療、分子靶向治療有較深的造詣，對惡性腫瘤藥物治療不良反應的預防和處理有豐富的臨床經驗，掌握國內外乳腺癌治療領域的最新進展。主持乳腺癌相關的省級課題兩項。參與多項國家級、省級課題。承擔多項乳腺癌相關在新藥、新方案的國際、國內多中心臨床研究。

說到乳腺癌與基因的關系，就不得不提及“朱莉效應”。2013 年，好萊塢演員安吉麗娜·朱莉因檢測出攜帶突變的基因而接受了預防性雙側乳腺切除術。她在《我的醫療選擇》一書中寫道：“我母親56 歲那年因卵巢癌去世，事實上，我也是 BRCA 1 突變基因的攜帶者，這種基因存在導致我患乳腺癌的概率高達87%，患卵巢癌的概率也達到50%，但是我決定先發制人，接受預防性雙乳切除手術以降低患癌風險。現在，我的乳腺癌發病率已經從87%降至5%以下。我可以告訴孩子們不用再擔心乳腺癌會奪走他們的母親了。”她的故事引領了很多女性接受基因檢測，增強了大眾對乳腺癌的預防意識，因此被稱為“朱莉效應”。

大家肯定會疑惑：乳腺癌發病和基因有什么關系？乳腺癌基因檢測是什么？是不是每個女性都需要做？通過這篇文章，專家將會帶領大家探尋乳腺癌和基因之間的蛛絲馬跡，共同走進乳腺癌的基因檢測世界。

▎捕捉乳腺癌的“可疑”基因

首先，我們需要知道乳腺癌發病和基因之間到底有怎樣的關聯。

有相關研究顯示，有乳腺癌家族史的人群患乳腺癌的風險比無家族史人群高3—5 倍。專家介紹，具有以下任意一項，就表示有乳腺癌家族史：①一級親屬（母親、女兒以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史；②二級親屬（姑、姨、祖母和外祖母）50 歲前，患乳腺癌2 人及以上；③二級親屬50 歲前，患卵巢癌2 人及以上；④至少1位一級親屬攜帶已知BRCA1 或BRCA2（以下簡稱“BRCA1/2”）基因致病性遺傳突變；或自身攜帶BRCA1或BRCA2基因致病性遺傳突變。

以上提到的BRCA 基因就是朱莉所說的突變基因BRCA 1 和BRCA 2，它們被稱為“乳腺癌易感基因”。原本這兩個基因都是抑癌基因，負責產生抑制腫瘤細胞的蛋白。正常人體內每天都有大量的細胞更新，更新過程中會產生少量的癌細胞，但這些癌細胞很快就會被抑癌基因抑制或被免疫系統識別殺死，不會形成腫瘤。BRCA1/2 基因就屬于這道防線的一部分，在調節人體細胞的復制、遺傳物質DNA 損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。不過，有一部分人的BRCA1/2 基因會因突變而丟失抑癌功能，抑制腫瘤發生的能力受到影響，乳腺癌和卵巢癌的發病率就會明顯升高。

BRCA1/2 基因突變，并不意味著一定會得乳腺癌，但會增加乳腺癌發病的風險，發病概率會比常人增加5—7 倍。有家族史并且攜帶BRCA 突變基因的女性，患乳腺癌的風險顯著升高，安吉麗娜·朱莉就屬于這一部分人群，所以她選擇了預防性雙側乳房切除術來阻止乳腺癌發生，可見基因檢測的重要性。當然除了BRCA 基因，還有一些乳腺癌相關的其他的基因檢測也同樣具有重要的價值。

▎看懂乳腺癌基因檢測

在人們了解了乳腺癌發病和遺傳基因之間的密切關系后，乳腺癌基因檢測技術應運而生，乳腺癌診療的相關指南也對特定情況下的女性及乳腺癌患者推薦進行相關的基因檢測。專家介紹，癌細胞與人體正常細胞有很多不同，其中最重要的不同是癌細胞中有不少基因是變異的，乳腺癌基因檢測就是利用乳腺癌患者的血液、手術切除組織等樣本，從基因水平進行檢測的技術，把變異的基因找出來。從以下幾個方面能看出基因檢測能為患者帶來切實的臨床獲益。

根據不同需求，目前比較有確切價值的乳腺癌的基因檢測可以分為遺傳易感性基因檢測、術后復發風險和化療獲益基因檢測、治療靶點相關的基因檢測三類。

遺傳易感性基因檢測：以BRCA1/2 基因檢測為代表，通過檢測能夠幫助高危人群預防乳腺癌及卵巢癌，存在BRCA 基因遺傳變異的女性，需要從更年輕及更多的關注乳房健康，建議在40 歲之前就要開始乳腺癌篩查，篩查的頻率建議每6—12 個月進行一次，做到早發現早治療。有些女性也可以考慮進行預防性切除手術，防止乳腺癌發生。

此外，目前已知存在BRCA1/2 致病性突變的患者基本遺傳自父親或母親，也會有50%的概率遺傳給子女，這表明他們的直系親屬男性患乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，女性患卵巢癌、乳腺癌的風險會升高。接受基因檢測可以為患者家族的其他成員及時提示患病風險。并且，雖然存在BRCA1/2 致病性突變具有遺傳性，但有生殖需求的變異基因攜帶者只需要選擇胚胎植入前遺傳學診斷技術，即“第三代試管嬰兒”，就可以生產出無突變的健康寶寶，降低后代的癌癥發病率，實現優生優育。

結合以上原因，專家建議以下6 類乳腺癌患者最好接受BRCA1/2 基因檢測：①家族中有已知的有害遺傳性基因突變者；②年齡≤35 歲的乳腺癌患者；③第二原發乳腺癌患者；④“三陰”（雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2 均為陰性）乳腺癌患者；⑤男性乳腺癌患者；⑥直系親屬有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌病史者。

術后復發風險和化療獲益基因檢測：這類檢測是以基因表達譜和基因芯片為基礎的多基因檢測，已經成為輔助乳腺癌治療策略選擇和預后風險評估的重要檢測手段，主要包括21 基因檢測、70 基因檢測等。

乳腺癌21 基因檢測是一種較為成熟的多基因檢測模型，目前在歐美國家被廣泛應用，主要用來判斷接受內分泌治療的早期乳腺癌患者是否需要接受化療，適用于雌激素受體或孕激素受體（ER/RP）陽性、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性、淋巴結陰性的早期乳腺癌患者。專家解釋，通過檢測腫瘤組織中21 個特異性基因的表達水平，計算出患者的復發評分（RS 評分），幫助醫生判斷患者是否需要接受化療和放療，能夠避免過度治療，同時對輔助放療和內分泌治療也提供一定的參考。

70 基因檢測是預測乳腺癌轉移風險的診斷工具，它與21 基因檢測不同之處，就是通過檢測腫瘤組織中與乳腺癌關鍵特征相關的70 個特異性基因的表達水平，將這類患者分為低危組和高危組，可以預測激素受體（HR）陽性/HER-2 陰性早期乳腺癌患者的預后，避免了21 基因檢測中風險組治療決策的不確定性。

治療靶點相關的基因檢測

靶向治療是乳腺癌重要的治療方法，大家都知道靶向藥物的療效好，不良反應相對較小，但一般來說這類藥物的特異性也非常強，只適合有特定基因突變的人群。比如抗HER-2 的靶向藥物治療，適用于HER-2 基因高表達的患者；磷脂酰肌醇激酶-3 催化亞基α 基因（PIK3CA）基因突變的患者使用磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）抑制劑治療是一種有效的治療。而對于BRCA基因遺傳突變的乳腺癌患者，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑也是可選的靶向治療。因此對于乳腺癌患者，通過基因檢測能夠為醫生制定治療方案提供指導；完善基因檢測后，就可以知道哪些基因突變了，可以使用相應的靶向藥物針對這個突變基因進行治療。其次，基因檢測也可以部分提示既往治療的耐藥原因，探索新的治療靶點。

隨著乳腺癌精準分子分型及分子靶向治療的推廣和普及，乳腺癌已成為可被臨床治愈的癌癥之一。與其他惡性腫瘤相比，乳腺癌屬于治療效果相對較好的，如果能做到早發現、早診斷、規范治療，完全可以有效降低患者死亡率。專家表示，乳腺癌發現得越早，治療效果就越好，因此乳腺癌高危人群一定要養成定期進行乳腺檢查的習慣，建議正常人群也可以一年進行一次全身體檢。一旦確診乳腺癌，也不必過度擔憂，只要配合醫生積極治療，就有可能實現長期生存的目標。