缺血性卒中后出血轉化的影響因素分析

李超，姜英玉，張心邈，楊昕，王春娟，谷鴻秋，杜珂瑾，王擁軍，4，李子孝，4

目的 調查中國缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）的危險因素。

方法 本研究數據來源于中國卒中中心聯盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）多中心登記數據庫2015年8月1日—2019年7月31日連續入組的IS患者。按照是否發生HT，研究對象被劃分為HT組和無HT組。收集組間的人口學特征、不良生活行為、既往疾病史、院內治療、既往和院內用藥以及疾病嚴重程度的差異。對上述指標進行多因素Poisson回歸，以分析HT的危險因素。

結果 本研究納入828 652例IS患者，男性518 063例（62.5%），年齡中位數67歲，入院NIHSS評分的中位數為3分。多因素分析發現，年齡（RR 1.01，95%CI 1.00～1.01）、卒中嚴重程度（RR 1.06，95%CI 1.05～1.06）、心房顫動（RR 2.56，95%CI 2.35～2.78）、心肌梗死（RR 1.33，95%CI 1.11～1.60）、周圍血管病（RR 1.26，95%CI 1.06～1.51）、院內溶栓（RR 2.21，95%CI 2.05～2.37）、取栓治療（RR 2.02，95%CI 1.79～2.28）、既往使用抗凝藥物（RR 0.79，95%CI 0.70～0.90）、既往使用抗血小板藥物（RR 0.87，95%CI 0.81～0.93）、院內抗凝治療（RR 0.57，95%CI 0.51～0.65）和院內抗血小板治療（RR 0.22，95%CI 0.20～0.23）是HT的獨立影響因素（均P<0.01）。

結論 HT是IS患者較為常見的并發癥，高齡、卒中嚴重程度、心房顫動、心肌梗死、周圍血管病、院內溶栓和取栓治療是HT的獨立危險因素。既往及院內使用抗栓藥物是HT的保護因素。

出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是指急性缺血性卒中（ischemic stroke，IS）后缺血區血管重新恢復血流灌注導致的出血，是IS后常見的并發癥之一。HT可表現為無癥狀或有癥狀，癥狀性HT往往由梗死區大量出血導致嚴重的神經功能缺損[1]。HT可以作為IS的自然過程，在生理再灌注后自發發生，也可以在溶栓治療（如組織纖溶酶原激活劑）和（或）機械再灌注治療（如取栓）后發生。HT的發生可能造成IS患者的臨床癥狀進一步加重，進而增加患者的致殘率和死亡率[2]，帶來沉重的醫療負擔。因此，探索HT的影響因素具有重要的臨床意義，通過及早干預影響因素，能夠減少HT的發生，提高醫療質量，改善患者預后。本研究利用多中心登記數據——中國卒中中心聯盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）數據庫[3]，探討HT的危險因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究隊列與人群 本研究的研究對象來源于CSCA項目。CSCA是由中國卒中學會發起的、國家衛生健康委員會神經系統疾病醫療質量控制中心指導的一個全國性的、基于醫院、多中心、多方面的干預和持續的卒中醫療質量規范和改進項目[3]。CSCA項目在2015年8月1日—2019年7月31日共計登記了1 006 798例診斷為IS、TIA、腦出血或蛛網膜下腔出血，在癥狀出現7 d內入院且年齡≥18歲的患者。本研究的入組標準：①發病年齡≥18歲；②發病后7天內就診；③經頭顱CT或MRI臨床確診為IS的住院患者。排除標準：①診斷為其他腦血管病（腦出血、蛛網膜下腔出血等）；②相關基線信息及HT信息記錄缺失。

1.2 研究資料與定義 收集以下資料：①人口學特征，包括年齡和性別等。②不良生活行為，包括吸煙和飲酒等。吸煙定義為發病前1年內平均吸煙≥1支/日。飲酒定義為發病前1年內，每周至少飲酒1次，連續飲酒1年以上。③既往疾病史，包括高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、心房顫動、卒中、頸動脈狹窄、心肌梗死及周圍血管病等。④院內再灌注治療情況，包括靜脈溶栓和機械取栓等。⑤既往和院內用藥情況，包括抗凝藥物和抗血小板藥物等。⑥疾病嚴重程度，采用入院時的NIHSS評分進行評價。

1.3 分組和比較 依據在院期間是否發生HT（患者腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發現出血，再次頭顱CT/MRI檢查發現顱內出血，包括癥狀性與非癥狀性HT），將IS患者分為HT組和無HT組，比較兩組間人口學特征、不良生活行為、既往疾病史、院內治療、既往和院內用藥以及疾病嚴重程度的差異。

2 結果

2.1 患者基本特征 CSCA中IS患者總計828 652例，其中男性518 063例（62.5%），中位年齡為67歲，入院NIHSS評分的中位數為3分。既往病史情況：高血壓533 706例（64.4%），糖尿病177 923例（21.5%），脂代謝紊亂63 972例（7.7%）和心房顫動44 393例（5.4%）。

同無HT的患者相比，HT組患者年齡更大，入院NIHSS評分更高，心房顫動的比例更高，靜脈溶栓及機械取栓比例更高，院內抗血小板治療比例更低，差異均有統計學意義。其他因素差異均無統計學意義（表1）。

表1 缺血性卒中患者是否出血轉化的基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data on hemorrhage transformation in patients with ischemic stroke

2.2 HT的影響因素分析 多因素Poisson回歸模型篩選HT的影響因素，最終識別出了11個獨立因素，包括年齡、卒中嚴重程度（入院時NIHSS評分）、心房顫動、心肌梗死、周圍血管病、院內溶栓和取栓治療及既往和院內抗栓治療（包括抗血小板和抗凝治療）。其中，心房顫動、院內再灌注治療、年齡、卒中嚴重程度、心肌梗死、周圍血管病都在不同程度上增加了HT的發生風險（均P＜0.01）。既往和院內的抗栓治療，包括既往使用抗凝藥物、既往使用抗血小板藥物、院內抗凝治療和院內抗血小板治療作為保護性因素，都降低了HT的發生風險（均P<0.01）（表2）。

3 討論

本研究利用目前我國卒中登記數據庫CSCA分析IS后HT的影響因素。結果顯示，年齡、卒中嚴重程度（入院時NIHSS評分）、心房顫動、心肌梗死、周圍血管病、院內溶栓和取栓治療是HT的獨立危險因素，既往和院內的抗栓治療是HT的保護因素。

IS后HT是指IS后腦局部或遠隔部位的血管破裂引起的出血，是造成患者預后不良的重要因素。既往研究多將IS后HT定義為IS后首次頭顱CT/MRI未發現出血，而再次頭顱CT/MRI檢查時發現有顱內出血，或根據首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[5]。目前普遍認為，IS后HT發生機制包括腦血管缺血損傷、再灌注、氧化應激、凝血功能異常及血腦屏障的破壞等[6]。

本研究發現，院內再灌注治療會增加HT的風險。目前IS急性期被國際指南廣泛推薦的有效治療措施是再灌注治療，包括rt-PA靜脈溶栓治療和血管內治療。既往研究發現溶栓治療對急性IS有益，但這種治療也可能造成HT，進而導致更差的臨床結局。目前認為rt-PA靜脈溶栓導致的HT與內皮細胞損傷、氧化應激及炎癥反應有關[7]。既往研究數據顯示，HT是急性IS靜脈溶栓治療中最嚴重的并發癥，在以0.9 mg／kg的標準劑量接受rt-PA靜脈溶栓的患者中，有2%～7%的人出現了癥狀性腦出血[8]。因此，臨床醫師應嚴格遵守rt-PA靜脈溶栓適應證和禁忌證，利用溶栓后出血模型（hemorrhage after thrombolysis，HAT）[9-11]等靜脈溶栓后HT風險預測工具及時評估患者HT風險。既往研究發現，收縮壓的升高可能與取栓患者較高的HT風險相關[12-13]。對于再灌注治療患者，臨床醫師可以使用Genot-PA評分預測取栓患者的HT風險[14]。

本研究發現，有心房顫動病史的患者更容易出現HT，這與既往關于HT危險因素的研究結果一致[15]。當心率突然改變時，血管中的栓子脫落，從而導致IS，而這些引起血管閉塞的栓子可以通過溶栓來治療或自行溶解，從而使已經閉塞的血管在不同程度上實現再通。這一過程也會對血管壁造成一定損傷，使其變得脆弱并容易破裂，因此增加了HT的風險。心房顫動引起的顱內血管閉塞是臨床上最常見的。心房顫動脫落的栓子會導致腦實質嚴重的低灌注，引起更大面積的梗死和較嚴重的卒中后HT[16]。還有研究指出心房顫動的患者出現白質病變以及不同的病變程度也增加了HT的風險[17]。所以在臨床實踐中，接診患者后需完善患者的心電圖，盡早完成動態心電監測、超聲心動圖等，當已確定卒中患者伴有心房顫動病史時，應動態復查頭部CT，時刻關注患者是否發生IS后HT的情況，并及時調整臨床治療方案。

本研究發現，在IS患者中，年齡增加與HT風險的增加相關，這與既往多項研究結果一致[18-19]。目前，年齡對HT的影響機制尚未明確，可能隨著年齡的增加患者的身體機能逐步衰退，加之高齡患者多伴有各種基礎疾病如高血壓、糖尿病等，易引起微血管變性，血管彈性降低，血管壁受損，造成血管出血，增加患者并發HT的風險[20]。本研究還發現入院NIHSS評分越高的患者發生HT的風險越高，這與中國三級醫院直接動脈取栓恢復大血管閉塞性缺血性卒中患者血流研究結果一致，該研究發現了卒中后癥狀性顱內出血與較高的基線NIHSS評分相關[21]。近期歐洲一項在再灌注治療人群中的研究也發現了NIHSS是早期HT的獨立危險因素[22]。這可能是因為入院基線NIHSS的評分越高，患者的梗死面積越大[23-26]。

本研究也存在一定的局限性，如所納入分析因素僅包括人口學信息、疾病史及用藥史、院內治療手段等簡單易獲取的信息，缺乏影像數據如CT/MRI和分子標志物如血糖水平、血漿MMP及膠質纖維酸性蛋白等對HT有預測價值的因素[7]，后續研究可以考慮納入影像數據及生物標志物，從更多層面分析影響IS后HT的發生情況。

盡管本研究有一定的局限性，但是由于研究來自大樣本、全國多中心的卒中登記數據庫，因此具有較好的代表性。本研究的結果能夠為后續HT相關預測因素的研究提供參考依據，對卒中后HT的預防和控制有一定的臨床參考價值，也對卒中患者的預后改善、提升卒中醫療質量具有重要指導意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

【點睛】本研究發現了缺血性卒中后出血轉化的影響因素，未來應針對這些因素進行及早干預，不斷提升卒中醫療質量。