基于數據挖掘技術探討中藥治療高血壓合并抑郁癥的用藥規律

曾陽琨

(廣西中醫藥大學瑞康臨床醫學院,廣西南寧市 530011)

高血壓是目前我國常見的慢性病之一,亦是心血管疾病的主要危險因素之一,其患病率呈不斷升高的趨勢[1],且發病人群趨于年輕化[2]。高血壓還可誘發多種疾病,嚴重危害人類健康[3]。抑郁癥是常見的精神疾病之一,也是造成全球疾病負擔的重要疾病,影響著全球大約3億人的健康,一般人群的終生患病風險為7%[4-5]。隨著我國社會的高速發展,以及人們在工作、生活、學習等方面的節奏加快,抑郁癥的發病率逐年上升[6-8]。流行病學調查顯示,2012—2015年我國女性的抑郁癥終身患病率為8.0%,男性為5.7%,平均發病年齡為25歲,約40%的患者在20歲首次發作[4,9-13]。研究發現,高血壓患者患抑郁癥的風險增加,這是由于高血壓患者的病程較長,患者除了承受軀體癥狀,還須面對生活質量下降、醫療費用負擔、角色障礙等問題,這些因素可能會使患者更容易受到心理困擾,增加產生抑郁情緒的可能性,進一步導致患者用藥依從性降低、生活質量下降、認知功能損害,致殘率、致死率升高[14-15]。

中藥方劑是中醫主要的治療措施之一。中藥方劑的組成主要基于辨證論治、整體觀念的思想,七情和合、君臣佐使的原則,以及藥性、藥味、歸經等中醫基礎理論[16]。數據挖掘技術是從大量的數據中獲取重要信息的一種手段,其運用多種算法對中藥方劑中的非線性數據進行處理分析,以此揭示中藥的配伍規律,為進一步藥理研究提供數據支持,對推進中醫藥的現代化研究有重要意義[17]。故本研究運用數據挖掘技術對治療高血壓合并抑郁癥的中藥方劑進行頻次分析、關聯規則分析、聚類分析等,以總結中藥治療高血壓合并抑郁癥的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普資訊中文期刊服務平臺中進行檢索。檢索詞包括高血壓、抑郁、中藥、湯、 散、丸、顆粒、提取物、膠囊 、片、中醫、中西醫、蒙醫、壯醫、苗醫、瑤醫、傳統醫學、復方、復方提取物、天然藥物、植物藥提取物、植物藥等,檢索時間限定為2001年1月1日至2022年12月31日。以中國知網為例,檢索式為主題=(高血壓and抑郁)and主題=(中藥or湯or散or丸or顆粒or提取物or膠囊or片or中醫or中西醫or蒙醫or壯醫or苗醫or瑤醫or傳統醫學or復方or復方提取物or天然藥物or植物藥提取物 or 植物藥)。

1.2 文獻的納入標準和排除標準 (1)納入標準:屬于臨床隨機對照試驗,且研究對象明確診斷為高血壓合并抑郁;有具體組成且臨床療效確切的口服中藥復方。(2)排除標準:綜述類文獻、動物實驗類文獻、醫案、書籍、網絡藥理學研究、Meta分析等;僅敘述方名,無具體藥物組成或劑量的文獻。此外,對于重復發表的論文,僅納入最新發表的1篇。

1.3 建立數據庫 收集符合標準的文獻中的方劑,參照《中華人民共和國藥典 2020年版 一部》[18]和2021年版《中藥學》[19]對中藥的名稱、分類、藥性、藥味、歸經等進行規范處理,將中藥信息以二分類變量的形式(該中藥在方劑中出現則賦值為“1”,未出現則賦值為“0”)錄入 Microsoft Excel 2019軟件,建立數據庫。通過雙人錄入、交叉核對數據的方式確保信息準確無誤。

1.4 統計學分析 采用Microsoft Excel 2019軟件對中藥的使用頻次、藥性、藥味、歸經、功效進行描述性統計。采用SPSS Clementine 12.0軟件中的Apriori算法進行關聯規則分析。基于SPSS Statistics 25.0軟件,采用組間連接法進行系統聚類分析,并采用二分類變量資料的歐式聚類法生成樹狀聚類圖。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 符合納入標準和排除標準的文獻共153篇,共有153首方劑,涉及148味中藥。

2.2 中藥使用頻次的分析結果 148味中藥的累計使用頻率為1 857次,使用頻次≥20次的中藥(高頻中藥)有34味,累計使用頻次為1 407次。使用頻次最高的前5味中藥分別是茯苓、當歸、白術、甘草、梔子。見表1。

表1 治療高血壓合并抑郁癥的高頻中藥

2.3 中藥藥性、藥味、歸經的分析結果 148味中藥的藥性以溫、寒、平為主,藥味以甘、苦、辛為主,歸經以肝經、心經、脾經、肺經、腎經為主,見圖1、圖2、圖3。

圖1 148味中藥的藥性分布情況

圖2 148味中藥的藥味分布情況

圖3 148味中藥的歸經分布情況

2.4 中藥功效的分類結果 按照功效分類,可將148味中藥歸納為18類藥物,使用頻次≥30次的藥類為補益藥、安神藥、清熱藥、平肝息風藥、解表藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、收澀藥。見圖4。

圖4 148味中藥的功效分類

2.5 高頻中藥的關聯規則分析結果 設置條件為最大前項數=5、支持度≥25%、置信度≥80%,對高頻中藥進行關聯規則分析,最終得到二聯藥對22組、三聯藥物組合40組,見表2及表3。支持度較高的二聯藥對有當歸→白術、酸棗仁→當歸、酸棗仁→白術、生姜→白術、生姜→當歸、生姜→茯苓,置信度較高的二聯藥對為龍骨→牡蠣、薄荷→當歸、薄荷→白術、白芍→柴胡、黃芪→當歸;支持度較高的三聯藥物組合有白術+當歸→茯苓、酸棗仁+當歸→白術,置信度較高的三聯藥物組合有生姜+白術→當歸、酸棗仁+白術→當歸。

表2 二聯藥對

表3 三聯藥物組合

2.6 高頻中藥的聚類分析結果 對高頻中藥進行聚類分析,生成樹狀聚類圖(見圖5),結合中藥主功效,可將34味高頻中藥聚類為6類,見表4。

圖5 樹狀聚類圖

表4 聚類分析結果

3 討 論

中醫方劑的配伍是根據疾病的特點和藥物的功效,將兩味及兩味以上的藥物進行組合[20-21]。“方從法出,法隨證立,以法統方,方即是法”,故證-法-方-藥是基本的中醫思維[22]。治法是方劑配伍的重要依據,組方的過程就是在中醫理論指導下進行藥物選擇與搭配的過程[23]。傳統中醫理論中并沒有高血壓及抑郁癥的定義。現代中醫學以疾病的臨床癥狀為切入點,將高血壓歸屬于“眩暈”“頭痛”“肝風”“脈脹”等范疇,認為其病機主要為“營衛逆亂,血脈失和”[24];將抑郁癥歸屬于“郁證”“臟燥”等范疇,認為肝、脾、心三臟功能失調是其基本病機,其中以肝失疏泄最為常見[25]。但是有關高血壓合并抑郁癥的病機研究仍較少。何逸等[26]的研究顯示,在原發性高血壓中醫臨床路徑基礎上,參考抑郁癥常見證候,增加了氣滯、血虛、陽虛3個合并證候的中醫臨床路徑,可比原本的臨床路徑能夠更好地改善患者的癥狀。

本研究結果顯示,在治療高血壓合并抑郁癥的148味中藥中,使用頻次≥20次的中藥有34味。其中,使用頻次最高的前5味中藥依次為茯苓、當歸、白術、甘草、梔子:(1)茯苓性甘、淡、平,歸心經、腎經、脾經,可利水消腫、健脾寧心,臨床上多用于治療水腫、痰飲、心悸等[27]。現代藥理學認為,茯苓酸是茯苓的主要成分之一,具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、鎮靜催眠等作用,其中鎮靜催眠作用對改善抑郁癥狀尤為重要[27]。作為一種重要的藥食同源的功能性食品原料,將茯苓開發為改善睡眠與情緒障礙的保健食品或許具有較高的安全性[28]。研究表明,慢性炎癥反應參與高血壓的發展過程,同時中樞神經系統的炎癥與抑郁癥有關[29],但是目前尚缺乏茯苓酸對心血管系統、神經系統炎癥水平影響的相關研究。(2)當歸性甘、辛、溫,無毒,歸心經、肝經、脾經,具有補血調經、活血止痛、潤腸通便等功效,現代藥理學研究表明其具有抗血栓、改善血液循環、抗心律失常、增強免疫力、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗抑郁等作用[30]。當歸的抗抑郁作用在傳統中醫理論中較少被提及,但是已有現代中醫學者提出相關理論,如宮文霞等[31]認為,當歸的有效成分可通過增加神經腦源性營養因子的表達,增強神經腦源性營養因子與5-羥色胺7受體的親和力,起到治療抑郁癥的效果。(3)白術性溫,味甘、苦,具有健脾益氣、燥濕利水、止汗安胎的功效,臨床上多用于治療食欲不振、腹脹腹瀉、頭暈、心悸等。現代藥理學研究顯示,白術及其提取物具有改善腸胃功能、調節免疫、抗炎、抗菌、調節激素分泌、抗衰老、抗腫瘤等多種作用[32-33]。(4)甘草性味甘平,具有清熱解毒、補中益氣、潤肺止咳、調和藥性等作用。現代藥理學研究顯示,甘草含有多種有效成分,可發揮抗病毒、抗炎、保護血管、抗腫瘤、抗氧化等作用[34]。(5)梔子藥味苦、藥性寒,歸心經、肺經、三焦經,能泄肺熱,去肌表之熱,清熱除煩,涼血解毒[35]。梔子作為高頻中藥中為數不多的清熱藥物,其作用機制可能與抑郁癥“郁久化熱”等病機有關。此外,現代藥理學研究表明,梔子及其提取物具有抗炎、鎮痛、保護神經、降血糖等作用[36]。由此可見,這5味中藥不管是在傳統中醫學還是在現代藥理研究中都表現出有較為豐富的藥理作用,其中白術、當歸、甘草、茯苓都具有補益的作用。雖然在中醫理論中,這5味中藥的功效有一定差異,尤其是梔子,但是它們現代藥理作用的相似度更高,都具有抗炎、抗氧化的作用,同時都可以作用于神經系統。

本研究的藥性、藥味分析結果顯示,藥性溫、藥味甘的中藥使用頻率最高。甘味中藥具有補虛和中的作用,和中的“和”具有緩和、調和之意,溫性中藥具有溫中、散寒、益氣等作用,甘溫的中藥能夠在溫陽補虛的同時調和臟腑。中藥歸經分析結果顯示,治療高血壓合并抑郁癥的中藥的歸經以肝經、心經、脾經為主。肝主疏泄,肝疏泄正常則諸臟氣機調達,氣血和合、經脈通暢則人體能夠協調正常的生理活動;肝疏泄失常,則會出現氣機瘀滯,情志抑郁,氣血不暢;肝氣郁結日久則會出現肝郁化火,肝風內動。心主血脈而藏神,血液的運行依賴心氣的推動,同時人的精神活動也是由心所控制,這也是高血壓和抑郁癥共病的重要理論基礎。思傷脾,過度思慮及負性情緒會導致脾胃功能受損,脾功能受損可能導致清陽不升,表現為眩暈、耳鳴等。此外,中藥功效分類結果顯示,使用頻次≥30次的藥類為補益藥、安神藥、清熱藥、平肝息風藥、解表藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、收澀藥。結合上述研究結果可知,高血壓合并抑郁癥依然多見于虛證,本質上是由機體失養、臟腑失調引起,當前臨床上治療高血壓合并抑郁癥的原則著重于補益氣血、疏肝解郁、安神定志。

本研究藥物關聯規則分析顯示,最核心的藥物為當歸、白術、黃芪、酸棗仁、生姜、薄荷、茯苓、白芍。以藥測方,可知其主方為歸脾湯。現代中醫常用的歸脾湯出自《正體類要》,其是在濟生方的基礎上增加當歸、遠志演變而來。本研究關聯規則分析得到的最核心藥物組合是在歸脾湯的基礎上去掉了人參、木香、大棗,增加了薄荷、白芍。方中當歸甘辛,養肝而生心血,心得血養而則神自安寧[37]。白術、黃芪、生姜甘溫,健脾益氣,使得氣血生化有權。酸棗仁、茯苓甘平,養心安神。薄荷歸肺經和肝經,既可疏散風熱而清利頭目與咽喉、透疹,又能疏肝解郁,常用于治療外感風熱,其疏肝解郁的功效主要體現在逍遙散,能透達肝經郁熱。目前,在中醫理論中關于薄荷抗抑郁功效的描述較少,但是現代藥理學研究表明,薄荷的有效成分左旋薄荷酮具有抗抑郁的作用[38]。白芍歸肝脾二經,有養血以斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽之功,肝木得養則抑郁自除,同時起到抗抑郁與降血壓的作用。現代藥理學研究顯示,白芍總苷能顯著降低高血壓模型大鼠的血壓[39]。本研究利用聚類分析進一步挖掘當前臨床上治療高血壓合并抑郁癥的用藥配伍規律,得到3味及以上的藥物組合共6組。這6組藥物組合緊扣高血壓合并抑郁癥的主要病機,即肝郁化火、腎虛肝旺、氣血兩虛,這對臨床上治療高血壓合并抑郁癥有重要的指導意義。

綜上所述,中藥治療高血壓合并抑郁癥的核心藥物主要出自歸脾湯,以補益氣血、疏肝解郁、安神定志為治療原則。明確歸脾湯中藥物相互作用的機制,有助于臨床上更好地預防和治療高血壓合并抑郁癥,改善患者的整體狀況。