基于中醫傳承輔助平臺探討國家專利中藥復方治療骨髓炎的組方規律

吉富濤,閆露露,馮新越,黃鴻文,謝元洋,徐天利,陳葛,尹本敬,顧海潮

(1.云南中醫藥大學第一臨床醫學院,云南 昆明 650500;2.云南省中醫醫院,云南 昆明 650021)

骨髓炎是骨的感染和破壞,可分為急性骨髓炎和慢性骨髓炎。急性骨髓炎主要表現為疼痛、發熱和水腫, 患者常在初次感染后幾天至幾周內無骨壞死出現。慢性骨髓炎大多由急性骨髓炎治療不當或不及時發展而成,其病程長,易反復發作,或形成經久不愈的竇道[1-3]。急慢性骨髓炎與中醫學的附骨疽類似,是一種邪毒內陷、附骨而生的化膿性疾病[4-5]。目前,西醫治療骨髓炎主要是積極應用抗生素和清理創面,但長期使用抗生素會使致病菌產生耐藥性,導致不良反應的發生。因此,探索一種更安全、有效的骨髓炎治療方法顯得尤為重要[6]。有研究[7]顯示,采用常規抗菌藥物聯合中藥治療骨髓炎可以產生協同作用,對抑制多重耐藥菌具有明顯的療效。中醫強調整體觀念和辨證論治,在治療骨髓炎方面具有獨特的優勢[8-9]。許多治療骨髓炎的中藥復方已獲國家發明專利,但目前尚缺乏對這些中藥復方組方規律的研究。本研究利用數據挖掘法分析國家專利中藥復方治療骨髓炎的組方規律,以期為臨床治療骨髓炎提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源登錄國家知識產權局中國專利公布公告網(http://epub.cnipa.gov.cn/),在“高級查詢”界面中選擇“發明授權”及“發明公布”選項,在“文本-名稱”或“文本-摘要/簡要說明”項目中進行檢索,檢索式為“(骨髓炎or附骨疽)and(中藥or中成藥or草藥)”,檢索時間范圍為建庫至2022年8月16日。

1.2 中藥復方篩選根據納入標準和排除標準對中藥復方進行篩選。

1.2.1納入標準 ①專利名稱或摘要或簡要說明中,明確指出用于骨髓炎或附骨疽的中藥復方;②專利中用法為內服中藥(中草藥或中藥制劑等);③中藥必須具有明確的藥物名稱描述。

1.2.2排除標準 ①中藥復方中未表明具體藥物組成的專利;②保健品類專利。

1.3 藥物名稱規范化處理按照《中華人民共和國藥典》[10]和中國醫藥查詢平臺(https://www.dayi.org.cn/)中使用的藥物名稱對納入藥物名稱進行規范化處理,如將“破故紙”規范為“補骨脂”,“仙靈脾”規范為“淫羊藿”,“土元”規范為“土鱉蟲”等,并將“黃芪”分別錄為“黃芪(生黃芪)”“炙黃芪”,“甘草”分別錄為“甘草(生甘草)”“炙甘草”等。

1.4 數據收集由2位研究者獨立收集國家知識產權局中國專利公布公告網中治療骨髓炎的中藥復方,并將所收集中藥復方的組方藥物及其劑量錄入Microsoft Office Excel 2010軟件和中醫傳承輔助平臺(V2.5)。錄入完成后,2位研究者進行交叉核對,如有分歧,則通過討論或由通訊作者協助解決。

1.5 數據統計采用Microsoft Office Excel 2010軟件統計治療骨髓炎的國家專利中藥復方中各種藥物的出現頻次及藥物的性、味、歸經分布情況[11],通過中醫傳承輔助平臺(V2.5)分析中藥復方的組方規律,并聚類生成新方。

2 結 果

2.1 組方藥物的應用頻次統計結果共收集到106首中藥復方,涉及511味中藥,其中因穿山甲為國家一級保護動物,故未對此藥做統計。510味中藥出現頻次≥3的有150味,其中排名前20位的中藥分別為金銀花、當歸、黃芪、甘草、蒲公英、沒藥、骨碎補、丹參、乳香、紅花、紫花地丁、熟地黃、川牛膝、黃柏、黃連、黨參、茯苓、川芎、牡丹皮、三七(表1)。

表1 106首治療骨髓炎的中藥復方中出現頻次排名前20位的中藥

2.2 組方藥物的性味及歸經統計結果106首中藥復方的組方藥物中出現頻次排名前20位中藥的藥性、藥味及歸經情況見表2。藥性以寒性出現頻次最多,其次為溫性、平性;藥味以苦味出現頻次最多,其次為甘味、辛味;歸經以肝經出現頻次最多,其次為腎、脾、肺經,其中脾經與肺經頻次相同(圖1)。

2.3 組方規律分析結果106首治療骨髓炎中藥復方中出現頻次≥10的藥物組合有10個(設置支持度為10、置信度為0.6),排在前3位的為金銀花-黃芪、金銀花-蒲公英、黃芪-當歸(表3)。依據關聯規則當出現“→”左側的藥物時,出現右側藥物的概率置信度較高的有7個組合(表4),網絡展示圖見圖2。

表3 106首治療骨髓炎的中藥復方中常用藥物組合

表4 106首治療骨髓炎的中藥復方中高頻藥物的關聯規則

2.4 新方分析結果在預實驗的基礎上,設置相關度為5、懲罰度為2,得出含3味藥物的核心藥物組合10個(表5)。再以得出的核心藥物組合為基礎進行無監督熵層次聚類分析,得到新處方5首(表6),網絡展示圖見圖3。

圖3 基于無監督熵層次聚類的治療骨髓炎的新方網絡示意圖

表5 106首治療骨髓炎的中藥復方的核心藥物組合

表6 基于無監督熵層次聚類的治療骨髓炎的新方

3 討 論

骨髓炎是一種骨組織感染性疾病,臨床上根據其感染途徑可分為:①血源性骨髓炎。此類骨髓炎主要由身體其他部分的化膿性病灶經血液循壞傳播至骨內所致。②創傷性骨髓炎。此類骨髓炎主要由創口感染所引起,如開放性骨折繼發的骨髓炎,或閉合性骨折經手術后感染所引起,如骨折內固定術、關節置換假體植入術等。③感染性骨髓炎。此類骨髓炎主要由附近軟組織感染直接蔓延而引起,如化膿性指頭炎引起的骨髓炎。④其他骨髓炎,如椎體骨髓炎、糖尿病足骨髓炎。骨髓炎是由致病菌通過血液、創傷及手術等途徑,擴散到骨組織,從而引起骨質的破壞[12]。西醫主要應用敏感抗生素,并配合手術徹底清創、反復沖洗、Ilizarov外固定架、修復骨缺損、新鮮皮瓣覆蓋等措施治療[13]。但該病具有容易復發、纏綿難愈等特點,而且手術治療所需費用較高、創傷大,故不易被患者所接受。

骨髓炎屬中醫“附骨疽”的范疇?！秱浼鼻Ы鹨健吩?“……附骨成膿,故名附骨疽?！盵14]此病多因外感風寒濕熱之邪,痹阻于筋骨;或因疔瘡走黃,疽毒內陷;或因病后余毒未清,其毒入里,留滯筋骨;或因外傷骨骼,使之受損,又復感邪毒,瘀熱互結,凝滯筋骨而成[15-16]。故治療該病應以清熱解毒、去腐生肌為主。若久病則必致氣血虧虛,虛則氣血運行不暢,日久則氣血瘀滯,患處失于濡養致創口難以愈合,此時應以補益氣血、活血化瘀、消腫止痛為治療原則。本研究通過數據挖掘發現,106首治療骨髓炎的中藥復方中出現頻次排名前20位的中藥主要為清熱解毒藥(金銀花、蒲公英、紫花地丁、黃柏、黃連、甘草、牡丹皮)、補益氣血藥(當歸、黃芪、熟地黃、黨參)以及活血化瘀、消腫止痛藥(沒藥、骨碎補、丹參、乳香、紅花、川牛膝、川芎、三七)。此結果與中醫治療骨髓炎的原則相符合。

106首治療骨髓炎的中藥復方中出現頻次排名前幾位的中藥依次為金銀花、當歸、黃芪、甘草等。金銀花,性寒,味甘,歸心、肺、胃經,具有清熱解毒、疏散風熱的功效,臨床上主要用于治療癰腫疔瘡、外感風熱、溫病初起、熱毒血痢等。金銀花主要含有黃酮類、有機酸類等化學成分,可通過抑制白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌,降低毛細血管通透性,減少炎性滲出[17-18]。當歸,性溫,味辛、甘,歸心、肝、脾經,具有補血活血、調經止痛的功效,臨床上主要用于治療氣血虧虛證、跌撲損傷等。當歸不僅有補血活血的功效,還具有抗炎鎮痛、調節機體免疫功能的作用[19];其含有的中性油成分能抑制抗體的產生,發揮抗補體的作用,提高體液免疫功能[20]。黃芪,性微溫,味甘,歸脾、肺經,具有健脾補中、托毒生肌、升陽舉陷、益衛固表的功效,臨床上主要用于治療氣血虧虛證、瘡瘍難潰難腐、或潰久難斂等;其主要含有多糖類、皂苷類及黃酮類等化學成分,具有提高免疫功能、抗氧化應激保護、抗腫瘤、抗衰老及保護心腦血管的作用[21]。甘草,性平,味甘,歸心、脾、肺、胃經,具有清熱解毒、補脾益氣、緩急止痛的功效,臨床上主要用于治療癰疽喉痹、脾胃虛弱證、四肢攣急疼痛等;其主要含有甘草酸類、黃酮類及甘草苷類等化學成分,具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌等作用[22]。金銀花、當歸、黃芪、甘草這4味中藥合用具有清熱解毒、補益氣血的功效。時永健等[23]研究發現,金銀花、當歸、黃芪及甘草中主要含有槲皮素、木犀草素、山奈酚等有效成分,可通過雌激素、前列腺癌及黏著斑等多條信號通路,減少炎癥反應,降低體內氧化應激水平,同時可通過促進成骨細胞增殖分化、調控血管生成等來干預骨髓炎進程。

106首治療骨髓炎中藥復方的藥物組成中,藥性以寒性出現頻次最多,其次為溫性、平性;寒性藥具有涼血解毒、清熱瀉火的功效,溫、平藥具有溫通氣血、溫里散寒的功效。藥味以苦味出現頻次最多,其次為甘味、辛味;苦味藥具有清泄火熱、燥濕堅陰的功效,甘味藥具有補益和中、緩急止痛的功效,辛味藥具有行氣、行血的功效。歸經以肝經出現頻次最多。肝主藏血,《傷科補要》載有“蓋肝主血也,敗血必歸于肝”。在治療骨髓炎時應注重調肝,肝氣調達則血液收攝有度,才能起到活血、補氣養血的作用。基于關聯規則得出的常用藥物組合10個,其中居于前3位的藥物組合依次為金銀花-黃芪、金銀花-蒲公英、黃芪-當歸。藥物組合中大多采用相須、相使的配伍方法。金銀花配黃芪,可增強清熱解毒、補益氣血的功效。崔喜喜等[24]研究發現,金銀花-黃芪藥對可從抗氧化應激、抗炎抗菌、提高免疫力及減少細胞凋亡等4個途徑發揮治療骨髓炎的作用。金銀花配蒲公英,可增強清熱解毒的功效。青杰超等[25]研究發現,金銀花配伍蒲公英具有抑菌、抗氧化的作用。黃芪配當歸,可增強補益氣血、活血化瘀、托毒生肌的功效。彭熙煒等[26]研究發現,黃芪配當歸能抑制血管內膜增生時血管局部的炎性反應。這些中藥復方中較為成熟的用藥經驗及藥物組合,可為臨床治療骨髓炎提供一定的參考。

本研究利用中醫輔助平臺提供的新方分析數據挖掘技術,實現了核心藥物組合的提取和新方組方的發現。研究結果得出了10個核心藥物組合和5個新方,這為臨床骨髓炎的遣方用藥提供了參考。10個核心藥物組合中的金銀花-黃芪-黃連具有清熱解毒、托毒生肌的功效;射干-穿心蓮-北沙參具有清熱解毒、滋陰生津的功效;全蝎-肉桂-魚鰾具有攻毒散結、通脈止痛的功效;茯苓-天葵子-金櫻子具有清熱解毒、利水消腫散結的功效;伸筋草-雞血藤-土牛膝具有補血活血、化瘀解毒、舒筋活絡的功效;杜仲-續斷-骨碎補具有補益肝腎、散瘀止痛的功效;板藍根-大黃-杏仁具有清熱解毒消癰、宣肺逐瘀的功效;三七-乳香-沒藥具有活血化瘀止痛、消腫生肌的功效;知母-黃柏-蘇木具有清熱解毒、活血散瘀止痛的功效;熟地黃-雞血藤-石膏具有補血活血、清熱化瘀止痛的功效?？梢?這些核心藥物組合多采用清熱解毒、補血活血、化瘀止痛、補益肝腎、舒筋通絡和消腫生肌的藥物。在5個新方中出現了一些臨床上不常用的藥物如魚鰾、金櫻子等,這些藥可能在治療骨髓炎方面具有一定的潛在研究價值。中醫臨床上常將骨髓炎分為濕熱瘀阻、熱毒熾盛、膿毒蝕骨3個證型。本研究通過組方規律分析得到的治療骨髓炎的新處方中,方1、方3可用于膿毒蝕骨證,方4可用于濕熱瘀阻證,方2、方5可用于熱毒熾盛證。這些新方組合僅為臨床治療骨髓炎的遣方用藥提供一定的思路,其作用還需進行基礎實驗和臨床試驗進一步證明。

本研究結果表明,國家專利中藥復方治療骨髓炎,多用性偏寒,味偏苦,入肝、腎、脾、肺經的中藥;組方以清熱解毒、活血化瘀和消腫止痛藥為主,輔以補益氣血和托毒生肌藥;核心組方和新方組合可為臨床遣方用藥和新藥開發提供參考,但其療效有待于進一步研究。