強骨膠囊治療原發性骨質疏松癥有效性和安全性的Meta分析

杜國慶,潘富偉,王玉鵬,石金玉,李正言,廉由之,陸潔航,章振林,詹紅生

(1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院,上海 201203;2.上海市寶山區中西醫結合醫院,上海 201999;3.上海交通大學附屬第六人民醫院,上海 200233)

骨質疏松癥已成為我國50歲以上人群的重要健康問題,中老年女性骨質疏松問題尤為嚴重[1]?；颊邔υl性骨質疏松癥(primary osteoporosis,POP)的認識不足,易延誤POP防治的最佳時機,從而出現嚴重的骨質疏松癥,最終導致骨折等情況的發生[2]。POP包括絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)、老年性骨質疏松癥(senile osteoporosis,SOP)和特發性骨質疏松癥[3]。

目前臨床上防治該病主要以藥物干預為主,西藥主要分為骨健康基本補充劑(鈣劑、普通維生素D)、骨吸收抑制劑(雙膦酸類藥物、降鈣素類、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑等)、骨形成促進劑(甲狀旁腺激素)及其他藥物(活性維生素D、維生素K2等),但上述藥物需長程序貫治療才能持續增加骨密度、降低骨折風險[4-5]。中成藥作為中醫藥的重要組成部分,可以補充西藥在POP治療中的不足[6]。強骨膠囊屬于中成藥,其主要成分為骨碎補總黃酮[7],具有補腎、強骨、止痛的功效,能有效緩解骨質疏松性疼痛、增加骨密度、改善骨量[8]。為了系統評價強骨膠囊治療POP的有效性和安全性,我們基于以往的相關臨床研究進行了Meta分析,現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準①研究類型為隨機對照試驗;②研究對象為POP患者;③對照組采用常規療法(采用雙膦酸類藥物、骨健康基本補充劑、降鈣素類、雌激素、中成藥等骨質疏松癥指南[5,7]推薦藥物),試驗組單純應用強骨膠囊或在對照組常規療法的基礎上聯合應用強骨膠囊治療;④結局指標至少包括骨密度(股骨頸或腰椎骨密度,觀察時長≥6個月)、臨床有效率、骨痛積分及不良反應發生率等中的1項;⑤文獻語種為中文或英文。

1.2 文獻排除標準①重復發表的文獻;②原始數據存在常識性或邏輯性錯誤的文獻;③樣本量<30例的文獻。

1.3 文獻檢索應用計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據庫、中國知網、維普網、Pubmed、Medline、Cochrane Library、Embase,檢索時限均為建庫至2022年9月30日。中文檢索詞包括強骨膠囊、骨碎補總黃酮、骨質疏松、骨痹、骨痿,英文檢索詞包括qianggu jiaonang、total flavonoids of Rhizoma Drynariae、QGJN、osteoporosis、bone loss。采用自由詞與主題詞相結合的方式在各數據庫進行檢索。

1.4 文獻篩選和數據提取由3組研究者(2名研究者為1組)獨立按照納入和排除標準對相關文獻進行篩選和數據提取,由第7名研究者核對、審查相關資料的準確性。意見存在分歧時,通過溝通、討論達成一致意見。從文獻中提取的數據主要包括:題名、作者、發表年份、樣本量、研究類型、隨機方法、文獻來源、是否盲法、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻質量評價采用Cochrane系統評價手冊中的偏倚風險評估工具評價文獻質量,主要包括隨機序列的產生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲法、結局評估中的盲法、結局數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚。每項評估內容均有3個評價等級:低風險、高風險和未知風險。

1.6 數據統計采用RevMan5.3軟件進行數據統計分析。腰椎和股骨頸骨密度均以SMD作為綜合效應量,臨床有效率以RR作為綜合效應量,骨痛積分以MD作為綜合效應量,不良反應發生率以OR作為綜合效益量。采用Q檢驗和I2值確定納入研究的異質性,若P>0.100且I2<50%,表示各研究之間不具有明顯異質性,采用固定效應模型進行分析;若P≤0.100或I2≥50%,表示各研究之間具有明顯異質性,采用隨機效應模型進行分析。Meta分析檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果共檢索到1434篇文獻,通過逐層篩選最終納入9篇文獻[9-17],均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

1)1434篇文獻分別來源于中國知網(n=134)、維普網(n=213)、萬方數據庫(n=816)、中國生物醫學文獻服務系統(n=268)、Medline(n=3)。

2.2 納入研究的基本特征納入的9項研究共涉及803例患者,其中試驗組443例、對照組360例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價結果納入研究的9篇文獻中,只有3篇文獻采用隨機數字表,其余文獻均只提及“隨機”字樣;1篇文獻為隨機對照雙盲多中心試驗研究,其余文獻均沒有描述分配隱藏和盲法;9篇文獻研究結局數據均完整;1篇文獻數據有缺失,存在選擇性報告的情況;其他偏倚來源方面為不清楚。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1腰椎骨密度 5項研究[9-11,13-14]報道了腰椎(L2～L4)骨密度,各研究之間具有明顯異質性;隨機效應模型分析結果顯示,2組腰椎骨密度比較,差異無統計學意義(圖3)。

圖3 腰椎骨密度的 Meta 分析森林圖

2.4.2股骨頸骨密度 3項研究[11-12,14]報道了股骨頸骨密度,各研究之間不具有明顯異質性;固定效應模型分析結果顯示,試驗組股骨頸骨密度高于對照組(圖4)。

圖4 股骨頸骨密度的 Meta 分析森林圖

2.4.3臨床有效率 2項研究[14-15]報道了臨床有效率,各研究之間不具有明顯異質性;固定效應模型分析結果顯示,2組臨床有效率比較,差異無統計學意義(圖5)。

圖5 臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4.4骨痛積分 3項研究[14-16]報道了骨痛積分,各研究之間不具有明顯異質性;固定效應模型分析結果顯示,試驗組骨痛積分低于對照組(圖6)。

圖6 骨痛積分的Meta分析森林圖

2.4.5不良反應發生率 有7項研究[9-11,13-15,17]報道了不良反應發生率,各研究之間不具有明顯異質性;固定效應模型分析結果顯示,2組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(圖7)。

圖7 不良反應發生率的Meta分析森林圖

3 討 論

POP是一種與增齡相關的常見骨骼疾病,隨著我國人口老齡化日趨嚴重,已成為我國面臨的重要公共健康問題[18]。針對POP的治療,不僅要重視提高骨密度水平、調節骨代謝平衡和防止骨折發生,更要重視減輕患者疼痛和提高患者生活水平[19]。中成藥在改善患者臨床癥狀方面具有明顯優勢,目前在臨床應用較為廣泛[20]。《原發性骨質疏松癥診療指南(2022)》將骨碎補總黃酮制劑、淫羊藿總黃酮制劑等中成藥推薦用于治療POP[21]。強骨膠囊的主要成分為骨碎補總黃酮,已被國家藥品監督管理局批準用于腎陽虛所致的骨痿及POP、骨量減少。因此,本文對強骨膠囊治療POP的有效性和安全性進行了Meta分析,以期能為臨床治療POP提供依據。

Meta分析結果顯示:在臨床綜合療效方面,強骨膠囊與常規療法治療POP無明顯差異。強骨膠囊與常規療法治療POP均可提高POP患者的腰椎骨密度,二者無明顯差異,但應用強骨膠囊治療的POP患者的股骨頸骨密度高于應用常規療法治療的患者。強骨膠囊治療POP可減輕POP患者骨痛,且優于常規療法。本研究中納入的7項研究報告了應用強骨膠囊治療POP的不良反應發生情況。這些研究報告的不良反應均較輕微且發生率低,如便秘、口干、腹部不適、胸悶等這些不良反應在對癥治療后消失或在停藥后自行緩解,未見嚴重不良反應,說明強骨膠囊治療POP的安全性良好。

本研究尚存在以下局限性:①納入研究的文獻數量較少;②納入研究的個別文獻的結局指標較少,缺少骨折發生率和血清Ⅰ型前膠原N端前肽、Ⅰ型前膠原C端前肽等血液生化指標,證據質量不足;③部分研究未明確闡述隨機方法、分配隱藏和盲法。

現有的證據表明,單獨應用強骨膠囊或在常規療法基礎上聯合應用強骨膠囊治療POP,與單獨應用常規療法相比,在改善腰椎骨密度、臨床綜合療效和安全性方面作用相當,但前者在緩解骨痛、改善股骨頸骨密度方面優于后者。所得結論仍需開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗研究進一步驗證。