《中國(guó)藥典（一部）》治療中風(fēng)中成藥用藥規(guī)律分析*

司利玲，李偉霞△，陳小菲，張 輝，王曉艷，吳婭麗，紀(jì)秋如，汪 彬，賈金浩，韓 冰，唐進(jìn)法

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院·河南省中藥臨床應(yīng)用、評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心·河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046）

中風(fēng)有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)［1］，是全球致殘和致死的第二大原因，也是十大公共衛(wèi)生疾病之一［2-3］。其始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，被認(rèn)為可因感受外邪、煩勞暴怒誘發(fā)。唐代前，主要以“外風(fēng)”學(xué)說(shuō)為主，多從“內(nèi)虛邪中”立論；宋代后，“外風(fēng)學(xué)說(shuō)”已不能全面系統(tǒng)地解釋中風(fēng)的產(chǎn)生原因，突出以“內(nèi)風(fēng)”立論。晚清及民國(guó)時(shí)期，醫(yī)家對(duì)中風(fēng)病因病機(jī)探討更深入，明確了中風(fēng)的病變部位在腦，闡明了中風(fēng)為腦脈氣血之病。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)則對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行了進(jìn)一步完善［4］。西醫(yī)治療中風(fēng)多采用靜脈溶栓、血管內(nèi)介入、抗凝、抗血小板聚集等措施［5］，中醫(yī)（如中成藥）治療中風(fēng)也有較廣泛應(yīng)用［6］。2020 年版《中國(guó)藥典（一部）》（下文簡(jiǎn)稱《藥典》）共收載中藥2 711種［7］，其中中成藥成方制劑和單味制劑共1 457種［8］。本研究中統(tǒng)計(jì)并分析了其中治療中風(fēng)中成藥的種類、劑型、功能主治、處方組成、適應(yīng)證及用藥特點(diǎn)，為該類藥的深入研究提供理論指導(dǎo)，也為后續(xù)相應(yīng)新藥的研究提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

提取《藥典》中每味中成藥名稱、處方、劑型、功能主治、用法用量等信息，采用Excel 2010軟件錄入，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)《藥典》中“藥材與飲片”部分對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一及規(guī)范，如川芎、酒川芎、川芎（酒制）統(tǒng)一為川芎，威靈仙、威靈仙（酒炒）統(tǒng)一為威靈仙，豨薟草、豨薟草（蜜酒炙）統(tǒng)一為豨薟草。雙人審核數(shù)據(jù)及交叉校對(duì)。

1.2 制劑納入標(biāo)準(zhǔn)

以“功能主治”為關(guān)鍵詞，在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，納入相應(yīng)中成藥制劑功能主治內(nèi)容包括“中風(fēng)”“腦梗（死）”“腦溢血”“腦出血”“腦血栓”。

1.3 適用證型分類篩選

通過(guò)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《中醫(yī)內(nèi)科病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/ T001.1 - 94）中關(guān)于中風(fēng)的分證論治標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)中中風(fēng)中成藥的功能主治，對(duì)制劑適用證型進(jìn)行分類。其中前一標(biāo)準(zhǔn)將中風(fēng)分為急性期、恢復(fù)期和后遺癥期；急性期又分為中經(jīng)絡(luò)與中臟腑，前者包括風(fēng)陽(yáng)上擾證、風(fēng)痰入絡(luò)證，后者為痰熱腑實(shí)證、痰火閉竅證、痰蒙神竅證、元?dú)鈹∶撟C；恢復(fù)期和后遺癥期分為氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動(dòng)證、腎精虧虛證。后一標(biāo)準(zhǔn)將中風(fēng)分為中經(jīng)絡(luò)和中臟腑；前者涉及肝陽(yáng)暴亢、風(fēng)痰阻絡(luò)、痰熱腑實(shí)、氣虛血瘀、陰虛風(fēng)動(dòng)等證；后者涉及風(fēng)火閉竅、痰火閉竅、痰濕蒙蔽、痰濕蒙竅、元?dú)馑〉茸C。

1.4 劑型、處方藥味及組方分析

通過(guò)Excel 2010軟件對(duì)制劑劑型、給藥途徑、處方藥味頻數(shù)和處方藥性、藥味及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，并對(duì)證型分類占比較高的制劑進(jìn)行組方分析。采用VOSviewer 1.6.14軟件分析中風(fēng)中成藥證型及藥味頻次。

1.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0 軟件，并運(yùn)用Apriori 算法，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥80%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，對(duì)中成藥不同處方不同劑型且藥味頻次≥4 的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果按支持度降序排列。采用VOSviewer 1.6.14軟件制作中藥藥味關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 劑型

共得中成藥75 種，分為經(jīng)胃腸道給藥（72 種，96.00%）和不經(jīng)胃腸道給藥（3 種，4.00%）兩大類（見(jiàn)表1）。按處方分類，包含不同處方不同劑型33種和同處方不同劑型16種，其中后者分別為天丹通絡(luò)片（膠囊），中風(fēng)回春丸（片），丹燈通腦軟膠囊（膠囊），安宮牛黃丸（散），血栓心脈寧膠囊（片），安腦片（丸），腦得生片（膠囊、顆粒、丸），消栓口服液（顆粒、腸溶膠囊），消栓通絡(luò)片（膠囊、顆粒），豨薟通栓丸（膠囊），甜夢(mèng)口服液（膠囊），銀杏葉口服液（片、軟膠囊、膠囊、滴丸），血塞通膠囊（片、顆粒），燈盞細(xì)辛注射液（顆粒），燈盞花素片（注射用燈盞花素），樂(lè)脈丸（片、膠囊、顆粒）。

表1 治療中風(fēng)中成藥劑型分類（n=75）Tab.1 Classification of dosage forms of Chinese patent medicines for stroke（n=75）

2.2 適用證型

常見(jiàn)適用證型為氣虛血瘀證（34種，45.33%）、風(fēng)痰入絡(luò)證（28種，37.33%），而適用于痰火閉竅證（6.67%）、痰蒙神竅證（5.33%）、陰虛風(fēng)動(dòng)證（2.67%）、風(fēng)陽(yáng)上擾證（1.33%）、腎精虧虛證（1.33%）的中成藥數(shù)量均不超過(guò)5種；無(wú)治療痰熱腑實(shí)證和元?dú)鈹∶撟C的中成藥。

2.3 性味歸經(jīng)

49種劑型的組方涉及655味中藥，藥性分布占比依次為溫（60 味，33.90%），平（40 味，22.60%），寒（34 味，19.21%），微寒（17 味，9.62%），微溫（10 味，5.65%），涼（9味，5.08%），熱（4味，2.26%），大熱（2味，1.13%），大寒（1 味，0.56%）；藥味為辛（77 味，26.83%），甘（76 味，26.48%），苦（72 味，25.09%），咸（22 味，7.67%），微苦（12味，4.18%），酸（11味，3.83%），澀（8味，2.79%），淡（3 味，1.05%），微甘（2 味，0.70%），微辛（2 味，0.70%），溫（2 味，0.70%）；歸經(jīng)為肝（99 味，22.65%），脾（64 味，14.65%），心（61 味，13.96%），肺（56 味，12.81%），腎（55 味，12.59%），胃（47 味，10.76%），大腸（19 味，4.35%），膀胱（13 味，2.97%），膽（10 味，2.29%），心包（6 味，1.37%），三焦（4味，0.92%），小腸（3味，0.69%）。

2.4 單藥使用頻次及單方組方藥物數(shù)量

中成藥組方中，使用頻次最高的中藥為川芎，使用頻次最高的功效為補(bǔ)虛。詳見(jiàn)表2、表3。單個(gè)中成藥組方藥物味數(shù)1～58味，平均29味。詳見(jiàn)圖1。

圖1 治療中風(fēng)中成藥組方中藥味數(shù)分布Fig.1 Distribution of flavor numbers of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke

表2 治療中風(fēng)中成藥組方高頻（頻數(shù)≥8）中藥分布Tab.2 Distribution of TCM with high frequency of eight times in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke

表3 治療中風(fēng)中成藥組方中藥功效分析Tab.3 Efficacy of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke

2.5 組方規(guī)律分析

治療風(fēng)痰入絡(luò)證，使用頻次排名前4 的中藥為川芎、三七、天麻、丹參；活血化瘀藥使用頻次最高（20次），其次為祛風(fēng)濕類藥（18 次）。治療氣虛血瘀證（中風(fēng)恢復(fù)期和后遺癥期），使用頻次排名前4 的中藥為川芎、丹參、紅花、山楂；補(bǔ)虛藥使用頻次最高（24 次），其次為活血化瘀藥（14次）。詳見(jiàn)表4和圖2。

圖2 治療中風(fēng)不同病證中成藥組方中藥分布Fig.2 Distribution of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with different syndromes

表4 治療中風(fēng)不同病證中成藥組方中藥使用頻次Tab.4 Frequency of use of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with different syndromes

2.6 關(guān)聯(lián)結(jié)果

2 味藥配伍組合，氣虛血瘀證有12 組，支持度較高的藥對(duì)為川芎→紅花、川芎→黃芪、川芎→當(dāng)歸（均超過(guò)38%），置信度最高的為川芎→紅花（87.50%），提升度> 2 的藥對(duì)有5 組；風(fēng)痰入絡(luò)證有23 組，川芎與紅花的配伍組合支持度最高（38.89%），置信度為100.00%的藥對(duì)有14 條，提升度≥3 的藥對(duì)有6 條，關(guān)聯(lián)結(jié)果見(jiàn)表5及表6。中藥藥味關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖3。

圖3 治療中風(fēng)不同病證中成藥組方中藥關(guān)聯(lián)圖Fig.3 Flavor correlation of Chinese patent medicines for stroke with different syndromes

表5 治療中風(fēng)氣虛血瘀證中成藥組方中藥關(guān)聯(lián)結(jié)果Tab.5 Correlation analysis of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with Qi - deficiency and blood - stasis syndrome

表6 治療中風(fēng)風(fēng)痰入絡(luò)證中成藥組方中藥關(guān)聯(lián)結(jié)果Tab.6 Correlation analysis of TCM in the prescriptions of Chinese patent medicines for stroke with wind - phlegm invading collateral syndrome

3 討論

3.1 品種有待增加

3.1.1 適應(yīng)證型分布不均

原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委組織編著的《中國(guó)缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》，運(yùn)用中醫(yī)臨床思辨的理論，詳細(xì)分析了不同證型對(duì)應(yīng)的代表方藥，但中成藥制劑并未涵蓋所有證型。《藥典》治療中風(fēng)中成藥也集中于治療風(fēng)痰入絡(luò)證、氣虛血瘀證，用于其他證型的中成藥制劑相對(duì)較少。

3.1.2 預(yù)防用藥品種有待增加

未發(fā)生過(guò)中風(fēng)，但極易發(fā)生中風(fēng)，也屬中風(fēng)預(yù)防的范疇。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探尋與證候相關(guān)的基因位點(diǎn)為預(yù)防相應(yīng)證候提供了理論支持，同時(shí)為之后個(gè)體化治療提供了基因?qū)用娴囊罁?jù)［9-10］。LI 等［11］提出CONNEXIN37 基因變異與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，是中國(guó)北方漢族人群發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，APOA5 -1131T/C 多態(tài)性腦與缺血性腦卒中和三酰甘油（TG）水平升高的顯著風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。CC 基因型和C 等位基因可能是增加缺血性腦卒中易感性并升高血漿TG 水平的遺傳危險(xiǎn)因素［12］。根據(jù)基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果，制訂個(gè)體化給藥方案，合理使用預(yù)防中風(fēng)中成藥，可達(dá)到防治中風(fēng)目的。《中國(guó)腦卒中防治報(bào)告2020》詳細(xì)闡明，具有高血壓病、血脂異常、缺乏運(yùn)動(dòng)、糖尿病等8 項(xiàng)危險(xiǎn)因素中3 項(xiàng)及以上者為中風(fēng)高危人群。中風(fēng)雖發(fā)病較急較重，但最終發(fā)作前也需經(jīng)較長(zhǎng)患病基礎(chǔ)時(shí)期和身體陰陽(yáng)失衡階段［13-14］，此階段加以干預(yù)，能達(dá)到預(yù)防中風(fēng)發(fā)作的目的。

3.2 選藥原則

3.2.1 性味歸經(jīng)

中風(fēng)藥藥性以溫性、平性為主，提示中風(fēng)以寒證多見(jiàn)，寒邪侵襲易使人體氣血津液運(yùn)行遲緩，凝滯易使血管阻塞而不通，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺血性中風(fēng)的血管閉塞理論相符［15］；藥味中常見(jiàn)的是甘味、辛味、苦味，體現(xiàn)了中風(fēng)治法中的虛實(shí)兼夾、扶正祛邪、補(bǔ)益氣血、瀉火降逆、祛濕邪原則；歸經(jīng)主要為肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)。中風(fēng)病理基礎(chǔ)為肝腎陰虛，因肝腎陰虛易致肝陽(yáng)上亢，復(fù)加飲食起居不當(dāng)，勞累過(guò)度，情志刺激或氣候驟變等誘因，使之猝然昏仆，不省人事。

3.2.2 頻次

按功效，組方出現(xiàn)頻數(shù)較多的兩類藥是活血化瘀藥和補(bǔ)虛藥［16］。活血化瘀藥組方中出現(xiàn)頻次最高的中藥是川芎和丹參；川芎的活血化瘀、行氣燥濕止痛功效與其抗血栓及抗腦缺血等藥理活性密切相關(guān)，其生物堿成分川芎嗪能減少模型大鼠腦梗死面積，減輕腦缺血組織結(jié)構(gòu)的損傷，改善神經(jīng)癥狀［17］；丹參具有活血化瘀、涼血消癰功效，是臨床治療先腦血管疾病不可缺少的活血化瘀藥［18］。劉維海［19］的研究表明，根據(jù)不同病情階段給予丹參注射液，對(duì)以腦梗死和腦動(dòng)脈硬化癥為主要診斷（中醫(yī)以中風(fēng)、眩暈收治）的患者有一定干預(yù)療效。補(bǔ)虛藥中出現(xiàn)頻次較多的中藥是當(dāng)歸、黃芪，當(dāng)歸是常用活血化瘀中藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，當(dāng)歸對(duì)心腦血管系統(tǒng)和血液系統(tǒng)均有廣泛的藥理效應(yīng)［20］。宋書(shū)輝等［21］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸總苯酞能顯著減少模型大鼠腦梗死面積，減少腦組織中的丙二醛（MDA）含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）活性，改善腦水腫和增加腦血流量。臨床研究顯示，黃芪對(duì)模型動(dòng)物腦血管動(dòng)脈粥樣硬化、腦血栓、腦水腫有明顯改善作用，其有效成分黃芪甲苷可通過(guò)抗炎、抗氧化等多種途徑改善腦血管狀態(tài)、腦神經(jīng)功能，防治腦部疾病［22］。

治療風(fēng)痰入絡(luò)證時(shí)，川芎、三七、天麻、丹參使用頻率較高，這與臨床治療該證常以半夏白術(shù)天麻湯為基礎(chǔ)加減相符。半夏白術(shù)天麻湯為經(jīng)典祛風(fēng)化痰名方，廣泛用于以“風(fēng)痰”為病機(jī)的腦系疾病中［23］。穆昭威等［24］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉加常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用半夏白術(shù)天麻湯加減治療缺血性腦卒中效果更好。治療氣虛血瘀證時(shí)，川芎、丹參、紅花、山楂使用頻率較高，這與臨床治療該證常用補(bǔ)陽(yáng)還五湯為基礎(chǔ)加減相符。補(bǔ)陽(yáng)還五湯益氣活血代表方，對(duì)缺血性疾病及其后遺癥有確切療效［25］。

3.2.3 劑型

納入中成藥最常用的劑型為膠囊劑，其次為丸劑、片劑和顆粒劑。常用膠囊的主要原因?yàn)槟苎谏w藥物的不良嗅味，提高藥物的穩(wěn)定性，以及藥物在體內(nèi)起效快［26］。其收載的中風(fēng)中成藥組方中藥中辛、苦藥味較多，且三七、麝香等貴重藥用藥頻率也較高，膠囊正好能同時(shí)掩蓋其辛、苦味，提高患者的用藥依從性，還能提高貴重藥材的吸收利用度。

3.3 結(jié)語(yǔ)

《藥典》收載治療中風(fēng)中成藥多從肝、脾、心三臟著手，處方以解氣虛血瘀及風(fēng)痰入絡(luò)之證為主，該研究可為中風(fēng)中成藥的深入研究提供理論參考。