臨床藥師參與1 例耶氏肺孢子菌肺炎伴磺胺脫敏治療藥學監(jiān)護實踐*

鐘 丹，劉家怡，劉 耀△

（1.中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心，重慶 400042； 2.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院，重慶 400054）

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是免疫功能受損患者常見的機會性感染之一，其病程進展迅速，嚴重時可危及生命，且可供選擇的治療藥物有限。復方磺胺甲噁唑（TMP - SMX）是治療PJP 的一線藥物，但磺胺過敏PJP患者的治療困難巨大。相關指南推薦腎功能正常患者TMP-SMX治療PJP的標準劑量（以TMP計，下文同）為15～20 mg/（kg·d），但30%～50%的患者會因標準劑量磺胺所致不良反應而停藥，且磺胺不良反應與劑量相關［1］，因此，低劑量磺胺的有效性亦值得探討。本研究中就臨床藥師參與的1 例低劑量磺胺治療PJP 伴磺胺過敏的案例進行分析，為磺胺過敏PJP的治療及低劑量磺胺的臨床應用提供更多參考。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，56 歲，體質量50 kg，入院前半月無明顯誘因出現(xiàn)氣促、咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咯血，夜間可平臥入睡。因氣促癥狀加重1周，伴全身乏力，于2021年12月28日收入陸軍特色醫(yī)學中心治療。患者2018年6月因乏力、牙齦出血于外院確診為多發(fā)性骨髓瘤，于當年7 月起予化學藥物治療（簡稱化療），后多次調整化療方案，至入院時規(guī)律服用環(huán)磷酰胺+來那度胺及隨訪中。2021 年9 月24 日外院胸部CT 示，雙肺少許散在小結節(jié)，炎性結節(jié)可能；10月5日G試驗結果251.78 pg/mL，GM 試驗結果0.12（陰性），痰液真菌免疫熒光染色可找見真菌菌絲；10月8日起予氟康唑［每次0.2 g、每日1次（qd）］+頭孢他啶［每次2 g、每12 h 1次（q12 h，q6 h，q8 h等的意思以此類推）］治療1周后出院；11月初因G試驗結果繼續(xù)升高，外院門診予口服（po）伏立康唑（每次200 mg、q12 h）治療，至入我院時已服用2月余；11月16日GM試驗結果0.17（陰性）；12 月24 日外院胸部X 線攝片見肺紋理稍增多。

入院體格檢查示，體溫36.6 ℃，心率111次/分，呼吸頻率21次/分，血壓102/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。當日完善相關檢查，白細胞計數(shù)（WBC）4.58 × 109/L、中性粒細胞百分比（NEUT%）86.9 %，血紅蛋白（Hb）96 g/ L，血小板計數(shù)（PLT）145 × 109/ L，C 反應蛋白（CRP）35.88 mg/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）22 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）15 U / L，肌酐（Cr）61 μmol / L。動脈血氣分析示，pH 7.45，血氧分壓83 mmHg，二氧化碳分壓28.7 mmHg。胸部CT 示，雙肺散在磨玻璃影，雙肺下葉散在斑片、條索影（見圖1 A、圖1 B），考慮炎性病變，特殊類型感染（可能）。患者系多發(fā)性骨髓瘤放射治療和化學藥物治療（簡稱放化療）后免疫抑制狀態(tài)，結合其胸部CT、低氧血癥及活動后氣促等癥狀，臨床考慮PJP，但仍需進一步排除EB 病毒、巨細胞病毒等感染。

圖1 患者肺部CT檢查結果Fig.1 Results of pulmonary CT scan in the patient

2 治療經過

入院第1 天，予頭孢唑肟［2 g、q12 h、靜脈滴注（ivgtt）］+更昔洛韋（0.25 g、q12 h、ivgtt）及TMP-SMX片（0.96 g、每日3次（tid）、po］治療，并予甲潑尼龍（40 mg、qd、ivgtt）。同時完善呼吸道九聯(lián)檢、EB 病毒及巨細胞病毒檢測。第2天患者服用TMP-SMX后出現(xiàn)惡心、嘔吐，且雙上肢及胸前出現(xiàn)少量散在紅色皮疹，伴瘙癢。臨床藥師查看并仔細詢問患者后考慮為TMP-SMX 不良反應，暫停使用該藥。第3 天患者皮疹消退，惡心、嘔吐癥狀好轉。第4 天患者3 種檢測結果陰性，停用更昔洛韋。臨床擬針對PJP 進行治療，臨床藥師參與治療方案討論。針對患者使用TMP-SMX 磺胺過敏或治療失敗時，指南推薦以下藥物：①氨苯砜（100 mg、qd、po）+甲氧芐啶［15 mg/（kg·d）、tid、po］；②克林霉素［600 mg、q6 h、靜脈注射（iv），800 mg、q8 h、iv 或600 mg、q8 h、po］+伯氨喹（30 mg、qd、po）；③羥乙磺酸噴他脒（4 mg/kg、qd、iv）；④阿托伐醌（750 mg、bid、po）；⑤卡泊芬凈（50 mg、qd、iv）［2］。患者服用磺胺后出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹等過敏反應，但噴他脒、氨苯砜、阿托伐醌、伯氨喹等藥物已無法在市場上獲得；卡泊芬凈治療PJP 療效存在爭議，價格昂貴，且該用法不在醫(yī)保報銷范圍內。患者此次過敏未出現(xiàn)喉頭水腫、血壓下降、剝脫性皮炎等癥狀，綜合考慮，臨床藥師建議行磺胺脫敏治療，醫(yī)師采納。但與患者充分溝通后，患者因個人原因決定轉院治療。外院就診時，由于患者對磺胺過敏，予卡泊芬凈50 mg（首劑70 mg，qd、ivgtt）+ 克林霉素（0.6 g、q8 h、ivgtt）治療，半月后仍感氣促明顯，患者拒絕繼續(xù)使用，遂出院，并于2022年1月24日再次入我院治療，入院時體溫37.0 ℃，心率108次/分，呼吸頻率20次/分，血壓110/75 mmHg。入院完善相關檢查，WBC 4.05 × 109/ L，NEUT%75.5%，Hb 95 g/L，PLT 166×109/L，CRP 33.57 mg/L，ALT 26 U/L，AST 25 U/L，Cr 58 μmol/L。動脈血氣分析（鼻導管吸氧3 L/min條件下檢測）示，pH 7.42，氧分壓100.2 mmHg，二氧化碳分壓22.1 mmHg。考慮卡泊芬凈療效欠佳，臨床藥師仍建議行磺胺脫敏治療，醫(yī)師采納。與患者充分溝通后，在予心電監(jiān)護、做好速發(fā)型過敏反應的搶救預案下，入院當天由臨床藥師和主治醫(yī)師共同為患者行快速脫敏治療［3］：取TMP - SMX 片（每片480 mg，含TMP 80 mg 及SMX 400 mg）1 片研磨成粉末，加滅菌注射用水20 mL溶解，作為母液（質量濃度以TMP計為4 mg/mL）。10：10予首劑，將母液等度稀釋1 000 倍（TMP 質量濃度為0.004 mg/mL），予1 mL po。11：10 予第2 劑，將母液等度稀釋100 倍（TMP 質量濃度為0.04 mg/mL），予1 mL po。12：10予第3劑，將母液稀釋10倍（TMP質量濃度為0.4 mg/mL），予1 mL po。13：10予第4 劑，予母液1 mL po。14：10 予第5 劑，TMP-SMX片半片口服。15：10 予第6 劑，TMP - SMX 片2 片口服。每劑藥物服用后均飲水180 mL。脫敏治療過程中，患者意識清楚，應答切題，未出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹瘙癢等反應。脫敏結束時監(jiān)測血壓112/61 mmHg，心率91次/分。此后繼續(xù)予TMP-SMX 片（0.96 g、tid、po）治療。患者于外院治療時使用甲潑尼龍（40 mg、qd、ivgtt）治療，入我院時已換藥并減量至潑尼松20 mg、qd、po，續(xù)用。第2天查胸部CT示，病灶較首次入院當天有吸收（見圖1 C、圖1 D）。第4 天患者氣促較前緩解，查血鉀3.2 mmol/L，予氯化鉀緩釋片（1 g、tid、po）對癥治療，余未見明顯不良反應，潑尼松減量至10 mg、qd、po治療。第8天患者氣促明顯緩解，生命體征平穩(wěn)，予出院。患者出院繼續(xù)口服TMP -SMX片至完成1個療程（21 d），期間未出現(xiàn)過敏反應，門診復查肝腎功能正常。2022年2月16日復查胸部CT，較1月25日病灶吸收明顯（見圖1 E、圖1 F），肺部感染治愈。

3 討論

3.1 磺胺脫敏的藥學監(jiān)護

脫敏指征：對于機體無法耐受的藥物，可通過藥物脫敏誘導機體對引起超敏反應的藥物建立短暫耐受［4］。藥物（如β -內酰胺類抗菌藥物）［5］脫敏通常被用于由免疫球蛋白E（IgE）介導機制引起的過敏反應，但也可用于非IgE 介導的過敏反應，如利福平、異煙肼及TMP-SMX 的脫敏［6-7］。藥物脫敏風險較高，需充分了解患者情況、權衡利弊，僅適用于經過風險/效益評估后，由于替代治療藥物缺乏或考慮經濟學因素的情況，藥物脫敏有如下禁忌證：嚴重哮喘或慢性阻塞性肺疾病；血流動力學不穩(wěn)定；未控制的心血管疾病、慢性肝腎疾病；伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥疹（DRESS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Stevens -Johnson綜合征（SJS）、急性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）；皮膚/全身性血管炎、廣泛的黏膜潰瘍、內臟器官受累、未控制的自身免疫性疾病［4-5］。脫敏過程須在重癥監(jiān)護室（ICU）或具有搶救設施的病房中進行，醫(yī)務人員應熟悉藥物過敏的癥狀和體征，同時掌握藥物過敏的處理及救治方案。

脫敏方法選擇：磺胺脫敏治療的成功率為54%～100%［8］。脫敏方法根據(jù)脫敏的時長可分為快速脫敏方案［9］（脫敏時間≤1 d）和緩慢脫敏方案［10］（脫敏時間>1 d）。1 篇回顧性研究顯示，非人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者使用快速、緩慢脫敏方案成功率分別為98%和76%［8］。DEMOLY 等［11］在HIV 感染患者中使用快速脫敏方案進行磺胺脫敏治療，成功率為95%。KALANADHABHATTA 等［12］的研究顯示，使用快速脫敏方案的13例HIV感染患者成功率可達100%［12］。綜合上述研究，快速脫敏方案與緩慢脫敏方案相比成功率相仿或略高。本案例患者無脫敏禁忌證，經二線藥物卡泊芬凈治療后癥狀好轉不明顯，存在替代藥物缺乏的問題。臨床藥師綜合評估后，建議行快速脫敏治療，醫(yī)師采納。值得注意的是，藥物脫敏建立的耐受性是暫時的，停藥幾小時即可能失去耐受性。若需繼續(xù)使用，則須重復脫敏過程［13］。

低劑量磺胺治療方案的制訂：對于PJP 的治療，指南推薦腎功能正常患者TMP劑量為15～20 mg/（kg·d），但此劑量可能引起不良反應致使被迫停藥或更換治療方案。有研究表明，TMP-SMX不良反應與劑量相關，且T淋巴細胞CD4+計數(shù)<100個/μL、年齡>34歲是發(fā)生不良反應的危險因素［14-15］。本例患者56 歲，輕度貧血，予15～20 mg/（kg·d）的TMP-SMX，不良反應發(fā)生風險高，而患者經卡泊芬凈治療后效果欠佳，若因不良反應導致無法繼續(xù)使用TMP-SMX，已無其他可供選擇的治療方案。臨床藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，與10～15 mg/（kg·d）或15～20 mg/（kg·d）相比，TMP-SMX劑量<10 mg/（kg·d）治療PJP 30 d的有效率相當或更高，且嚴重不良反應發(fā)生率顯著降低，患者磺胺耐受性升高［1，16-17］。因此，臨床藥師建議可給予患者10 mg/（kg·d），醫(yī)師采納，患者體質量50 kg，予0.96 g、tid、po 的治療方案，治愈，且除低血鉀外未出現(xiàn)其他不良反應。

不良反應特征及應對：TMP - SMX 相關不良反應除皮疹、胃腸道反應外，還包括骨髓抑制、肝功能異常、電解質紊亂、發(fā)熱等，常在用藥1～2 周后出現(xiàn)［18］。在后續(xù)治療過程中需注意監(jiān)測相關不良反應的發(fā)生。TMPSMX 亦可引起腎臟損害，發(fā)生結晶尿、血尿和管型尿，嚴重時可發(fā)生腎炎或腎小管壞死，因此需囑患者多飲水，維持每日尿量>2 000 mL。同時，患者系脫敏治療后使用TMP-SMX，告知患者需規(guī)律服用，不可擅自停藥或改變劑量，避免失去藥物脫敏所建立的短暫耐受性。服用TMP - SMX 4 d 后，患者出現(xiàn)低血鉀，予氯化鉀緩釋片（1 g、tid、po）對癥治療后，血鉀恢復正常。

糖皮質激素的使用：糖皮質激素可減輕肺間質炎癥滲出、改善肺換氣功能。因此，在HIV感染患者PJP的治療中，指南及臨床研究均推薦，當動脈血氧分壓<70 mmHg或肺泡-動脈氧梯度>35 mmHg 時，若無相關禁忌證，建議在發(fā)病后盡早使用糖皮質激素，并與病原學治療同時進行［2，19-20］。對于非HIV 感染患者的PJP 治療，亦有研究證明，予劑量≥60 mg/d強的松能顯著縮短患者機械通氣時間及入住ICU 的時間［21］。因此，仍推薦非HIV 感染患者在發(fā)生中重度PJP 時使用糖皮質激素進行輔助治療［19］。故本例患者在磺胺治療的同時予潑尼松口服，并逐漸減量至停藥。同時，治療過程中需關注患者大便隱血情況及胃腸道反應發(fā)生情況。

3.2 臨床藥師的價值

PJP 患者面臨磺胺過敏或二線藥物治療效果欠佳時，在綜合評估患者病情及過敏反應的情況下，可行磺胺脫敏治療，且低劑量磺胺治療PJP 的效果亦值得參考。本案例中，臨床藥師全程參與患者治療方案的制訂，通過藥學監(jiān)護提高了藥物治療的有效性、安全性與經濟性，促進了臨床合理用藥。