不同年齡分期兒童傳染性單核細胞增多癥的臨床分析*

劉瑞清,王 軍,張玉鳳,袁 娟,王小燕,宋 鶴,孫釗寧,孫欣榮,唐甜甜

西安市兒童醫院感染二科,陜西西安 710003

傳染性單核細胞增多癥(IM)是由原發性EB病毒(EBV)感染引起的單核-巨噬細胞系統急性或亞急性淋巴細胞良性增生疾病[1],典型臨床“三聯征”為發熱、咽峽炎和頸部淋巴結腫大,可伴有肝大、脾大,典型外周血特征為淋巴細胞和異型淋巴細胞增加[2]。由于IM發病年齡跨度大,嬰兒至青春期兒童均可發病,且臨床癥狀與體征多樣,早期表現缺乏特異性,容易誤診為上呼吸道感染、急性化膿性扁桃體炎等多種疾病[3-4]。因此,本研究回顧性分析468例IM患兒的臨床表現、并發癥及實驗室指標,總結不同年齡分期兒童IM的臨床特點,以期提高臨床醫師對兒童IM的認識,為臨床診斷提供參考,減少或避免誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年12月本院感染二科收治的468例IM患兒為研究對象。納入標準:符合2021年中華醫學會兒科學分會感染學組制定的《兒童EB病毒感染相關疾病的診斷和治療原則專家共識》[2]中關于IM的診斷標準,其中臨床診斷標準為滿足任意3項臨床表現(包括發熱、咽峽炎、頸淋巴結腫大、肝大、脾大和眼瞼水腫)及任意1項非特異性實驗室檢查(包括外周血異型淋巴細胞比例≥0.10;6歲以上患兒外周血淋巴細胞比例>0.50或淋巴細胞絕對值>5.0×109/L),確診標準為滿足任意3項臨床表現及任意1項原發性EBV感染的實驗室證據[包括EBV衣殼抗原IgM抗體(抗EBV-CA-IgM)和EBV衣殼抗原IgG抗體(抗EBV-CA-IgG)陽性,且EBV核抗原IgG抗體(抗EBV-NA-IgG)陰性;單一EBV-CA-IgG抗體陽性,且EBV-CA-IgG為低親和力抗體]。排除標準:有嚴重原發性心血管病變、腎臟疾病、肝臟疾病、呼吸系統疾病、血液系統疾病(包括噬血細胞綜合征)、惡性腫瘤、內分泌與代謝疾病、原發性免疫缺陷病或影響其生存的嚴重疾病。本研究經本院醫學倫理委員會批準(20210617-6)。

1.2方法 根據小兒年齡分期分為嬰幼兒組(<3歲)、學齡前期組(3～<6歲)、學齡期組(6～<10歲)和青春期組(≥10歲),回顧性分析各年齡組IM患兒的臨床資料,包括基本信息(年齡、性別、發病季節、住院天數、治療及預后)、臨床癥狀(發熱、熱程、打鼾、食欲減退、乏力、咽痛)、入院體征(咽峽炎、頸淋巴結腫大、肝大、脾大、眼瞼水腫、皮疹)、并發癥[累及系統、肝損害、繼發性粒細胞減少、心肌損害、繼發性血小板減少、急性結膜炎、急性腎小球腎炎(非鏈球菌感染)、孤立性血尿、急性腮腺炎、急性中耳炎、心包積液]、病程中首次實驗室指標(血常規、生化指標、其他指標和淋巴細胞亞群),分析比較4個年齡組IM患兒的臨床特點。其中,血常規統計白細胞計數升高、淋巴細胞百分率升高、血紅蛋白濃度降低、血小板計數降低、外周血異型淋巴細胞比率及升高的發生率;生化指標統計丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、肌酸激酶同工酶升高、三酰甘油升高、乳酸脫氫酶升高、肌酐升高的發生率;其他指標統計鐵蛋白升高、紅細胞沉降率升高、纖維蛋白原降低的發生率;淋巴細胞亞群統計輔助性T淋巴細胞(Th細胞)比例、抑制性T淋巴細胞(Ts細胞)比例、Th/Ts比值、B淋巴細胞比例、NK細胞比例及其變化情況的發生率。標準:血常規指標參考2021年10月1日起在全國正式實施的《兒童血細胞分析參考區間》(WS/T779-2021),外周血異型淋巴細胞比率≥10%為升高。生化指標參考《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區間》(WS/T780-2021)。將ALT較正常值上限升高2倍以上(即>80 U/L)定義為肝損害,根據嚴重程度分為輕度(80 U/L

1.3統計學處理 應用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。不服從正態分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示,多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗;計數資料以例數、百分率表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1基本信息 468例IM患兒年齡最小9個月,最大14歲11個月,中位年齡4歲3個月,男∶女為1.50∶1.00,秋季發病率最高(33.12%),住院天數7(5,8)d,接受干擾素霧化抗病毒治療142例(30.34%),更昔洛韋靜脈滴注聯合干擾素霧化抗病毒治療310例(66.24%),阿昔洛韋靜脈滴注聯合干擾素霧化抗病毒治療16例(3.42%),預后良好,均臨床治愈出院,無死亡。468例IM患兒包括嬰幼兒組127例(27.14%),學齡前期組205例(43.80%),學齡期組115例(24.57%),青春期組21例(4.49%)。4個年齡組間性別、發病季節構成比比較,差異無統計學意義(P>0.05),學齡期組住院天數明顯大于嬰幼兒組和學齡前期組(P<0.05),見表1。

表1 4個年齡組IM患兒基本信息比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

嬰兒(<1歲)共3例,其中9月齡1例、11月齡2例,男2例、女1例,夏季發病1例、冬季發病2例,住院天數5 d 2例、7 d 1例。

2.2臨床癥狀與入院體征 468例IM患兒臨床癥狀與入院體征發生率位居前五的是頸淋巴結腫大(99.15%)、發熱(90.38%)、打鼾(82.05%)、咽峽炎(79.70%)和眼瞼水腫(79.06%)。熱程最長21 d,學齡期組和青春期組熱程大于嬰幼兒組和學齡前期組(P<0.05)。學齡期組與青春期組、嬰幼兒組與學齡前期組間熱程比較,差異無統計學意義(P>0.05)。嬰幼兒組脾大發生率低于其余3個年齡組(P<0.05),學齡前期組頸部淋巴結腫大發生率高于青春期組(P<0.05),學齡期組咽痛發生率明顯高于嬰幼兒組和學齡前期組(P<0.05),青春期組乏力和咽痛發生率高于其余3個年齡組(P<0.05);4個年齡組間發熱、咽峽炎、肝大、眼瞼水腫、打鼾、食欲減退、皮疹發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4個年齡組IM患兒臨床癥狀、入院體征比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

3例嬰兒入院時均有頸淋巴結腫大伴皮疹,其中2例有眼瞼水腫、打鼾,2例入院前有發熱(1例發熱4 d,1例間斷發熱5 d),入院時均無發熱、咽峽炎、肝大、脾大等癥狀與體征。

2.3并發癥 234例(50.00%)IM患兒存在并發癥,發生率位居前三的是肝損害(25.85%)、繼發性粒細胞減少(19.44%)和心肌損害(11.97%)。234例存在并發癥的患兒中,182例(77.78%)累及1個系統,49例(20.94%)累及2個系統,3例(1.28%)累及3個系統。學齡期組并發癥總發生率高于嬰幼兒組和學齡前期組(P<0.05),4個年齡組間并發癥累及系統數量比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 4個年齡組IM患兒并發癥比較[n(%)]

121例(25.85%)IM患兒并發肝損害,學齡期組發生率明顯高于嬰幼兒組和學齡前期組(P<0.05),4個年齡組均以輕度肝損害為主,組間構成比比較,差異無統計學意義(P>0.05)。4例(0.85%)IM患兒并發急性腎小球腎炎(非鏈球菌感染),青春期組發生率高于學齡前期組(P<0.05)。4個年齡組間繼發性粒細胞減少、心肌損害、繼發性血小板減少、急性結膜炎、孤立性血尿、急性腮腺炎、急性中耳炎、心包積液的發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

3例嬰兒均并發心肌損害,表現為肌酸激酶同工酶升高,其中1例合并中度肝損害。

2.4病程中首次血常規指標結果 243例(51.92%)IM患兒血常規提示白細胞計數升高,289例(61.75%)淋巴細胞百分率升高,外周血異型淋巴細胞比率為12%(7%,16%),276例(58.97%)外周血異型淋巴細胞比率升高。學齡期組和青春期組淋巴細胞百分率升高的發生率高于嬰幼兒組和學齡前期組(P<0.05),其余指標各組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 4個年齡組IM患兒血常規比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

2.5病程中首次生化及其他指標檢測結果 267例(57.05%)IM患兒存在ALT升高,且在嬰幼兒組、學齡前期組、學齡期組間ALT升高的發生率比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。214例(45.73%)IM患兒存AST升高,學齡期組、青春期組AST升高的發生率明顯高于嬰幼兒組(P<0.05),學齡期組AST升高的發生率高于學齡前期組(P<0.05)。79例(16.88%)IM患兒存在肌酸激酶同工酶升高,學齡期組肌酸激酶同工酶升高的發生率明顯低于嬰幼兒組、學齡前期組(P<0.05)。38例(8.12%)IM患兒存在鐵蛋白升高,學齡期組鐵蛋白升高的發生率高于嬰幼兒組(P<0.05)。三酰甘油升高、乳酸脫氫酶升高、肌酐升高、紅細胞沉降率升高、纖維蛋白原降低的發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 4個年齡組IM患兒生化及其他指標檢測結果比較[n(%)]

2.6病程中首次淋巴細胞亞群分析結果 364例IM患兒進行淋巴細胞亞群檢測,主要表現為Th細胞比例降低、Ts細胞比例升高、Th/Ts比值降低、B淋巴細胞比例降低。關于Th細胞比例、Ts細胞比例、Th/Ts比值和B淋巴細胞比例,在嬰幼兒組與其余3個年齡組間比較,差異均有統計學意義(P<0.001),在學齡前期組與其余3個年齡組間比較,差異均有統計學意義(P<0.001),但在學齡期組與青春期組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。嬰幼兒組NK細胞比例高于學齡前期組和學齡期組(P<0.05),Th細胞比例降低的發生率明顯低于學齡前期組和學齡期組(P<0.001),B淋巴細胞比例降低的發生率明顯低于其余3個年齡組(P<0.001)。見表6。

表6 4個年齡組IM患兒淋巴細胞亞群比較[n(%)或M(Q1,Q3)]

3 討 論

與西方發達國家IM好發于青春期兒童和成人不同[7-8],我國IM發病的高峰年齡在4～6歲,成人IM相對罕見[2,9]。本研究中兒童IM發病的中位年齡為4歲3個月,學齡前期組發病率最高,青春期組發病率最低,男性發病率高于女性,秋季發病率最高,與國內其他學者報道基本符合[1,10-11]。4個年齡組間性別、發病季節構成比比較,差異無統計學意義(P>0.05),在一定程度上證實了我國兒童IM的發病特點。

本研究顯示除了IM的典型臨床“三聯征”(發熱、咽峽炎和頸部淋巴結腫大)以外,打鼾和眼瞼水腫的發生率位居前五,約1/2出現肝大、食欲減退,不足1/3出現脾大,超過1/5自訴乏力和咽痛,不足1/7出現皮疹。據文獻報道,每個扁桃體約有10～30個隱窩結構,有利于外源性抗原快速運輸和呈遞,有效地啟動免疫反應,主要產生IgG和IgA。免疫球蛋白由扁桃體直接分泌,并在扁桃體上皮細胞之間滲出,到達各自的扁桃體表面進行免疫監視,防止抗原附著到宿主組織和激活免疫介導的清除工作。腭扁桃體和咽扁桃體由于外源性抗原呈遞催化生發中心發育、淋巴細胞增生和扁桃體實質的擴張而在6歲和青春期達到最大[12]。當EBV從口咽部侵入逃脫免疫防御進入隱窩迅速增殖時,可發生病理性免疫,出現與口咽部和鼻咽部解剖阻塞相關的并發癥。在此過程中除細胞功能受損外,生物膜還可促進病原體的存活,并進一步降低咽扁桃體和腭扁桃體的免疫功能[12],故考慮本研究中學齡期組、青春期組IM患兒熱程大于2個低年齡組與此機制有關,同時可解釋咽痛在學齡期組和青春期組IM患兒的發生率明顯高于其余2個低年齡組。青春期組IM患兒發熱、咽痛導致食欲減退和乏力,癥狀明顯且熱程較長,進一步導致住院天數延長,增加疾病負擔。而青春期組頸部淋巴結腫大的發生率低于學齡前期組,考慮與青春期組樣本量小有關,有待擴大樣本量進一步研究。臨床接診過程中,由于打鼾、眼瞼水腫較易被發現,肝大和脾大容易被忽視,而乏力、咽痛和食欲減退又相對缺乏特異性,故IM容易被誤診為上呼吸道感染、急性化膿性扁桃體炎等其他疾病[3-4],提示臨床醫師尤其是基層全科醫師應重視兒童的病史采集及體格檢查,完善必要的輔助檢查的同時注意鑒別診斷,從而避免誤診與漏診。

本研究結果顯示1/2患兒存在并發癥,學齡期組并發癥的發生率高于嬰幼兒組和學齡前期組,且嬰幼兒組IM患兒脾大、ALT升高、Th細胞比例和B淋巴細胞比例降低的發生率均低于其余3個年齡組,血常規中淋巴細胞百分率升高的發生率低于其余兩個高年齡組,鐵蛋白升高的發生率低于學齡期組,究其原因均考慮與嬰幼兒的機體免疫功能尚未健全有關。兒童IM的并發癥以肝損害最為多見[13-15],本研究提示約1/2患兒存在肝大及ALT和AST升高,約1/4患兒存在肝損害,其中輕度肝損害發生率最高,且各年齡組IM兒童肝損害的嚴重程度構成比差異無統計學意義(P>0.05)。究其原因系EBV本身不感染肝細胞和膽管上皮細胞,EBV相關的肝損傷往往是EBV感染后淋巴細胞浸潤導致的免疫損傷[2],而大多數表現為急性自限性肝炎,以轉氨酶輕、中度升高為主要表現。

機體免疫系統對EBV感染的控制作用主要通過細胞免疫來實現,目前認為T淋巴細胞免疫對控制EBV感染起決定性作用。Th細胞通過釋放多種細胞因子輔助B淋巴細胞和效應T細胞活化,上調機體的免疫功能,Ts細胞通過釋放抑制因子抑制B淋巴細胞和效應T細胞活化,下調機體的免疫功能。IM患兒體內B淋巴細胞是EBV侵犯的靶細胞,EBV感染B淋巴細胞,被感染的B淋巴細胞傳遞病毒抗原信息,引起強烈的T淋巴細胞免疫反應,Ts細胞在急性EBV感染中的高度活化和增殖狀態,有利于發揮清除病毒的作用[16]。本研究中不同年齡組IM患兒主要表現為Ts細胞比例升高、Th細胞比例降低、Th/Ts比值降低、B淋巴細胞比例降低,其中嬰幼兒組Th細胞、B淋巴細胞比例及其比例降低的發生率均明顯低于學齡前期組和學齡期組(P<0.001),提示EBV感染后機體T淋巴細胞發生了強烈的免疫反應,且隨著兒童年齡的不斷增長,機體免疫功能的逐漸健全,從而引發相對更強的免疫反應,這就能很好解釋本研究不同年齡分期IM患兒臨床特點存在差異的原因,同時本研究結果也與多項研究結果[17-21]相符,進而提示淋巴細胞亞群檢測對于兒童IM的早期診斷具有重要意義。

綜上所述,IM在不同年齡分期兒童的臨床表現不盡相同,淋巴細胞亞群差異明顯,學齡期兒童較2個低年齡組更易發生轉氨酶升高及肝損害,需引起臨床醫師的重視與關注。全面掌握不同年齡分期兒童IM的臨床特點有助于早期診斷與治療。本研究也存在一定的局限性。首先,本研究為回顧性單中心研究,青春期組病例數偏少,結果可能出現偏倚,且嬰兒期發病的IM患兒僅3例,后續可擴大樣本量進一步統計分析IM在嬰兒期的臨床特征;其次,本研究未進行細胞因子檢測,對于細胞因子在兒童IM免疫機制中發揮的作用,需要在后續研究中進一步探討;最后,本研究未針對IM患兒抗病毒療效及出院后隨訪結果分析討論,目前已開展這部分工作,將于后續進一步報道。