基于傾向評分匹配法比較開腹肝切除術與腹腔鏡下肝靜脈導向解剖性肝切除術治療左外葉肝細胞癌的效果

凌福生 連志剛 游恩龍 林 峰

(三明市第一醫院普通外科,福建省三明市 365000)

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,具有較高的發病率和致死率,肝細胞癌是肝癌的常見類型,占肝癌70%以上[1]。臨床上主要采用射頻消融、肝細胞移植、手術切除等方法治療肝細胞癌,其中手術切除被公認為是治療肝細胞癌最有效的技術手段[2]。開腹肝切除術(open hepatectomy,OH)具有療效好、費用低等優勢,但存在術中出血量大、創傷面大等缺點[3]。解剖性肝切除治療的原理是系統切除肝細胞癌的脈管區,阻止癌細胞的微轉移,具有出血少、療效好等優點[4]。借助腹腔鏡進行手術不僅可以減輕術中創傷,還可以改善患者預后,已在臨床上得到廣泛應用[5]。腹腔鏡下肝靜脈導向解剖性肝切除術(hepatic vein-oriented anatomic hepatectomy,HVOAH)治療肝細胞癌已被證實安全可行[6],但對于左外葉肝細胞癌患者,采用OH和腹腔鏡下HVOAH進行治療的對比研究報告較少見。因受到多種因素的影響,采用完全隨機化設計對患者進行分組在臨床上具有一定難度,而采用傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)方法可有效降低研究結果的偏倚,提高研究結論的準確性[7]。因此,本研究回顧性分析260例左外葉肝細胞癌患者的臨床資料,采用PSM方法比較OH與腹腔鏡下HVOAH治療左外葉肝細胞癌患者的療效,以期為該類患者治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2021年6月我院收治的260例左外葉肝細胞癌患者的臨床資料。納入標準:(1)術后病理檢查證實為肝細胞癌;(2)發病部位在左肝外葉,無轉移灶或衛星灶;(3)Child-Pugh肝功能分級為A級或B級;(4)無上腹部手術史;(5)一般情況及耐受性良好,無腹腔鏡肝切除術禁忌證。排除標準:(1)存在嚴重心腦血管、肺功能障礙;(2)合并其他嚴重疾病;(3)腫瘤侵犯鄰近組織或淋巴結轉移;(4)臨床資料不完整。根據手術方式將患者分為OH組154例和HVOAH組106例。

1.2 方法

1.2.1 手術方法:(1)HVOAH組。術前行常規影像學檢查,并結合三維成像技術確定肝靜脈走向。采用氣管插管全身麻醉,以咪達唑侖0.05 mg/kg+丙泊酚2 mg/kg+瑞芬太尼0.5 μg/kg進行麻醉誘導,麻醉誘導成功后給予舒芬太尼1 μg/kg+順式阿曲庫銨0.9 mg/kg,隨后進行機械通氣,以丙泊酚4～10 mg/(kg·h)+瑞芬太尼0.3 ng/(kg·h)進行麻醉維持,以順式阿曲庫銨50～80 μg/(kg·h)進行肌松維持。以頭高腳低仰臥位為手術體位,建立10～14 mmHg CO2氣腹,采用5孔法進行手術,其中操作孔圍繞左肝葉呈扇形分布,鏡孔位于扇形邊緣的中點。采用超聲定位肝靜脈路徑,利用超聲刀離斷肝實質。術中所遇管道用生物夾或鈦夾夾閉后,配合使用Hem-o-lok夾和直線切割閉合器進行離斷。采用雙極電凝止血肝創面并留置引流管。(2)OH組。麻醉方法與HVOAH組相同,以仰臥位為手術體位,做上腹部反L形切口,進腹探查后,沿預切線切除左肝外葉。

1.2.2 觀察指標:(1)收集患者一般臨床資料,包括性別、年齡、乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、肝硬化情況、Child-Pugh肝功能分級、腫瘤直徑及數量、血清甲胎蛋白水平、血清白蛋白水平、血清總膽紅素水平、TNM分期。(2)圍術期情況,包括手術時間、術中出血量、住院時間、術中輸血情況、術后首次進食時間。(3)術前及術后7 d的實驗室指標,包括血清降鈣素原、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)、ALT、AST、總膽紅素水平,外周血CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞水平及CD4+/CD8+值。(4)術后并發癥,包括胸腔積液、膽瘺、腹水、肺部并發癥、感染性并發癥、創面出血。(5)預后。術后隨訪3年,術后1個月及此后每3個月定期復查上腹部增強CT、血清甲胎蛋白水平及肝功能指標,以評估患者是否復發。復發判定標準:排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及消化道腫瘤后,血清甲胎蛋白水平>400 ng/mL,或CT檢查可見明顯肝癌病灶影像學特征,即可判定復發。無進展生存期:從患者接受治療開始,至疾病進展或任何原因引起死亡的時間。總生存期:從患者接受治療開始至任何原因引起死亡的時間。

1.3 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用PSM法按1 ∶1進行模型匹配,并設定匹配容差為0.1以保證匹配結果的優良性。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估匹配后兩組患者的平衡性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并進行生存分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 匹配前后兩組患者一般臨床資料的比較 匹配前,兩組患者的肝硬化比例、腫瘤直徑、TNM分期,以及血清白蛋白、總膽紅素水平差異均有統計學意義(均P<0.05)。按照1 ∶1進行匹配后,匹配容差均達到0.1,兩組患者一般臨床資料差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。匹配后HVOAH組傾向值評分的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.585,見圖1。這提示匹配后的OH組與HVOAH組患者協變量指標基本平衡,具有可比性,匹配后結果向隨機試驗靠攏。

圖1 匹配后ROC曲線圖

表1 匹配前后兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者圍術期情況的比較 HVOAH組患者的手術時間長于OH組患者,但術中出血量少于OH組,住院時間和術后首次進食時間均短于OH組(均P<0.05),而兩組術中輸血的患者比例差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術期情況的比較

2.3 手術前后兩組患者炎癥因子及免疫指標的比較 術前,兩組患者的血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD8+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值差異均無統計學意義(均P>0.05);術后,兩組患者血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值均較術前升高,外周血CD8+T淋巴細胞水平較術前降低(均P<0.05),但HVOAH組患者術后的血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD8+T淋巴細胞水平低于OH組,外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值高于OH組(均P<0.05)。見表3。

表3 手術前后兩組患者炎癥因子及免疫指標的比較(x±s)

2.4 手術前后兩組患者肝功能指標的比較 術前,兩組患者ALT、AST、總膽紅素水平差異均無統計學意義(均P>0.05);術后,兩組患者ALT、AST、總膽紅素水平均高于術前,但HVOAH組患者ALT、AST、總膽紅素水平均低于OH組(均P<0.05)。見表4。

表4 手術前后兩組患者肝功能指標的比較(x±s)

2.5 兩組患者術后并發癥發生率的比較 HVOAH組患者膽瘺、腹水發生率,以及并發癥總發生率均低于OH組(均P<0.05),兩組患者胸腔積液、肺部并發癥、感染性并發癥、創面出血的發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者術后并發癥發生率的比較[n(%)]

2.6 兩組患者術后生存情況的比較 本研究所有患者均獲得術后隨訪,采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。HVOAH組患者與OH組患者1年總生存率(92.68%vs.89.02%,χ2=0.660,P=0.416)、1年無進展生存率(76.83%vs.74.39%,χ2=0.132,P=0.716)、3年總生存率(71.95%vs.67.07%,χ2=0.460,P=0.497)及3年無進展生存率(51.22%vs.42.68%,χ2=1.200,P=0.273)比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。見圖2。

圖2 兩組左外葉肝細胞癌患者1年、3年累積生存曲線及無進展生存曲線圖

3 討 論

肝細胞癌是一種起源于肝臟上皮細胞的高異質性惡性腫瘤,其特點是發病率高、死亡率高且預后較差[8]。手術切除是目前治療肝細胞癌的有效手段。OH是早期治療肝細胞癌的常用手段,可有效延長患者生存期,且手術操作簡單、影響因素較少,但術中出血量較大、創面損傷較重[9]。已有研究表明,腹腔鏡下肝切除術具有失血量少、創傷小、預后較好等優勢[10]。采用PSM法對研究對象進行匹配可以有效降低混雜因素對研究結果的影響,獲得近似隨機對照試驗的結果,增加結果的可靠性[11]。因此,本研究采用PSM法對比OH及HVOAH兩種手術方式治療左外葉肝細胞癌患者的療效,為臨床制訂肝細胞癌治療方案提供參考。

術中各項指標是評估手術安全性的最直觀指標,其中術中出血量及輸血情況是反映手術創傷嚴重程度的重要指標。研究證實,腹腔鏡下肝腫瘤切除手術具有微創、術后恢復快且近期預后較好的優勢[12]。本研究結果顯示,與OH組相比,HVOAH組手術時間更長,但術中出血量更少,住院時間及術后首次進食時間更短(均P<0.05),而兩組患者術中輸血患者的比例差異無統計學意義(P>0.05),提示采用HVOAH治療左外葉肝細胞癌患者術后恢復更快,手術安全性更高。分析其原因:(1)HVOAH需要使用腹腔鏡等手術器械而導致手術時間延長;(2)腹腔鏡手術的氣腹壓可以減少肝靜脈的出血量,且術中創傷較小,腹壁肌肉層被破壞程度較輕,加上腹腔鏡的光學放大作用也有利于術中發現細微出血點,并及時處理,從而減少術中出血量。

當機體受到創傷時,體內血清降鈣素原、IL-6等炎癥因子水平因應激反應極速上升。研究表明,免疫細胞在肝細胞癌患者抗腫瘤過程中發揮重要作用,是患者預后的重要影響因素[13]。CD4+T淋巴細胞在機體中的主要作用是識別機體是否存在外來物質,及時啟動免疫系統,減輕病毒對機體的損害[14];CD8+T淋巴細胞可反映機體的免疫功能,識別并消滅入侵機體的病毒,其水平與機體感染的病毒量呈正相關[15];CD4+/CD8+值是反映機體免疫調節能力的指標,CD4+/CD8+值升高有利于機體保持細胞免疫平衡,進而促進病情恢復[16]。本研究結果顯示,HVOAH組患者術后的血清降鈣素原、IL-6水平,以及外周血CD8+T淋巴細胞水平均低于OH組,而外周血CD4+T淋巴細胞水平、CD4+/CD8+值均高于OH組(均P<0.05),說明HVOAH對左外葉肝細胞癌患者機體的炎癥刺激及免疫功能的影響小于OH。原因可能是HVOAH組僅通過腹部開孔進行手術,創傷較小,腹部肌肉層破壞程度較輕,炎性應激反應較小,有利于患者術后康復[17-18]。此外,本研究還發現,術后HVOAH組患者ALT、AST、總膽紅素水平均低于OH組(均P<0.05),說明HVOAH對左外葉肝細胞癌患者肝功能損傷較小,有利于促進患者術后恢復。

術后并發癥一直是臨床上關注的重點,術后并發癥不僅會增加患者身體的痛苦,不利于術后恢復,若處理不當還會危及患者生命[19]。肝細胞癌患者的術后并發癥主要包括膽瘺、腹水、感染等。在本研究中,HVOAH組術后并發癥總發生率低于OH組(P<0.05)。原因可能是,腹腔鏡下HVOAH對腹壁側支靜脈回流破壞較小,患者術后恢復較快。本研究還發現HVOAH組患者的主要并發癥為胸腔積液,而OH組術后并發癥以胸腔積液和肺部并發癥為主,這可能是由于OH術中“死肝”組織切除不徹底,術后其通過肝靜脈獲得營養,繼而再生或分泌細胞因子,影響患者預后[20]。本研究結果還顯示,HVOAH組患者1年總生存率、1年無進展生存率及3年總生存率、 3年無進展生存率均高于OH組,但差異均無統計學意義(均P>0.05),提示腹腔鏡下HVOAH可以更加徹底地切除腫瘤組織,患者復發概率相對較低,這與相關研究結果相似[21]。

綜上所述,與OH相比,腹腔鏡下HVOAH治療對左外葉肝細胞癌患者機體的炎癥刺激、肝功能及免疫功能的損害更小,術后并發癥發生率更低,患者術后恢復更快,手術安全性更高。但本研究尚有一些不足之處:(1)雖然PSM法可以消除偏倚,但仍無法達到完全隨機效應;(2)本研究只對近期療效進行比較,遠期療效仍需進一步探究;(3)本研究納入的對象來源于單中心,未能做到多中心取樣。