中醫藥診治特發性膜性腎病研究述評?

劉先利,李 鶴,趙凱維,杜 松

(1.北京中醫醫院順義醫院,北京 101300 ;2.河北北方學院,河北 張家口 075000; 3.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所,北京 100700)

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)的特征性病理改變為腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚[1]。該病是引起成人腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)的最常見原因,約占所有病因的20%,在老年人中可達50%。MN分為特發性和繼發性[2],病因不明的MN被稱為特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN),約占原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)的30%～40%[3],其中IMN占MN總發病率的75%～80%[4],約30%～50%的IMN患者逐漸進展為終末期腎病[5]。激素聯合環磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)或鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)是改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO) 發布的IMN臨床實踐指南中推薦的主要治療方法[6],但有效率低、復發率高、易發生感染和腎功能損傷等并發癥[7],導致患者反復住院,甚至危及生命。近年來,中醫藥治療IMN的臨床研究取得較大進展,研究表明,中醫在提高人血白蛋白、降低尿蛋白,緩解水腫和疲勞等癥狀方面優勢突出,且不良反應少[8]。本文對中醫藥診治IMN相關研究進行綜述和總結。

1 中醫病名

古代醫籍并未記載“特發性膜性腎病”病名,根據IMN大量蛋白尿、高度水腫等臨床癥狀及特征,以往多數學者認為該病屬于中醫學“水腫”“尿濁”范疇。但無論“水腫”還是“尿濁”都僅反映該病的單一癥狀,不能體現其陰陽虛實的屬性。近年來,學者對IMN中醫病名歸屬提出新的觀點,蔡小凡等[9]認為IMN亦屬于“膏淋”范疇,劉寶利等[10]認為IMN還屬于“虛勞”范疇,此類觀點抓住該病虛的本質特點進行歸類,但仍難以涵蓋典型的水腫癥狀。余仁歡提出IMN的發生發展過程與《金匱要略》中“水氣病”從風水到皮水到正水的過程相近,并且按照水氣病的理論指導臨床治療,效果滿意,故認為應當歸于“水氣病”范疇[11]。此病名雖然抓住該病水液運行異常的實質及動態變化進行歸類,但對典型尿中白濁的癥狀,《金匱要略》“水氣病”中并無相關論述,因此仍缺乏文獻學的直接證據。

2 病因病機

近年來,中醫學者根據臨床研究對IMN的病因病機提出新的觀點。核心病機方面,楊洪濤提出IMN病機本質乃脾腎虧虛為本,邪毒禍亂為標,認為“風、濕、瘀”為患,終致脾腎俱損,陰陽俱虛,濁毒內蘊,腎絡閉阻,臟腑衰敗[12];王小琴認為IMN的病機總屬本虛標實,其中本虛以脾腎陽虛、氣陰兩虛為主,邪實包括濕、熱、瘀、毒[13];高福祥認為IMN病機屬正虛邪實,正虛多責之脾腎肺三臟,以脾腎陽虛為發病之本,在臟腑虛損基礎上繼發瘀血等實邪侵擾是疾病發生發展的重要環節[14]。在標實方面,風邪致病得到學者重視,何靈芝認為IMN以脾腎陽虛、風邪內伏、濕瘀互結為基本病機,可因外邪引動而急性發病[15];何邦友[16]認為外感風濕與內生風濕所致的風濕內擾于腎是IMN的重要病機;周盈等[17]明確提出“正氣虧虛、風邪犯腎”為IMN的基本病機,“腎中伏風”于正氣不足時乘虛作亂,或受其他外在因素鼓動伺機而發,導致IMN發病。越來越多的學者強調瘀血致病,陳志強認為IMN病機以脾腎虧虛為本,瘀血阻絡、濕濁中阻為標[18];占永立認為IMN病機以肺脾腎虧虛為本,血瘀、水停為標,血瘀貫穿疾病整個病程[19];張翥教授認為IMN的基本病機為氣虛血瘀,腎絡瘀阻[20];甘安平等[21]認為瘀可貫穿整個疾病進程。隨著腎臟病理學的快速發展,有學者結合病理變化微觀辨證,提出“積”是IMN發病的重要因素,呂宏生提出IMN病機為正虛為本,風、濕、積、瘀為標[22];劉寶利等[10]認為IMN病機為脾腎陽虛,無力運化水濕,陽虛生寒,寒濕與瘀血、水飲等相互交織,日久成積,浸淫肌膚發為水腫。

3 臨床辨證分型

近年來,IMN的大樣本臨床辨證分型研究取得較大進展。辨證分型方面,以往研究認為脾腎兩虛是主要證型,但究竟脾腎兩虛以氣虛為主還是陽虛為主,多以專家個人經驗論之,并無大數據證據支撐。劉紅華[23]通過對357例患者的回顧性分析得出IMN患者的中醫證型以脾腎兩虛、濕熱瘀阻為主,本證有氣虛、陽虛,其中以氣虛為主,標證有濕熱、血瘀、水濕、濕濁,居首位者是血瘀證,其次是濕熱證;王駿等[24]對94例成人IMN的中醫證型及中藥組方應用情況分析得出IMN中醫本證以脾腎氣虛證為主,中醫標證以濕熱證、血瘀證為主;魏靜靜[25]發現IMN的中醫本虛證中以脾腎氣虛證最多見,標實證中以水濕證最多見。血瘀證組的低密度脂蛋白高于濕熱證組,濕熱證組甘油三酯高于水濕證組,濕濁證組血肌酐均高于濕熱證組、水濕證組和血瘀證組。以上3位學者均認為IMN以脾腎氣虛為主,然而是否存在實證或者陰虛證,仍是臨床長期爭論的問題。劉玉旋[26]認為IMN中醫證候包括虛證、實證和虛實夾雜證,其中以虛實夾雜證為最多。虛證主要有脾腎氣虛證和脾腎陽虛證;實證中最多的是濕熱證;虛實夾雜證中脾腎氣虛、肺腎氣虛證易兼水濕證,脾腎陽虛證易兼濕濁證,肝腎陰虛、氣陰兩虛證易兼血瘀證。王思微[27]認為IMN患者的中醫證型分布存在差異,本虛證以脾腎氣虛證較多,標實證以血瘀證較多;血清micorRNA-217的表達在脾腎氣虛證中較高;在氣陰兩虛證中較低。閆蕾等[28]得出IMN證候類型總屬本虛標實、虛實夾雜。最常見的虛證依次是脾腎氣(陽)虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛;實證以血瘀證最為常見,其次為濕熱證、水濕證、濕濁證等。以上3位學者基于臨床提出IMN存在實證以及陰虛證,雖然深化了中醫對該病的認識,但也使臨床診斷變得更加復雜。此外,IMN主要證型為脾腎陽虛證,而不僅僅是氣虛證,這也在一些學者的研究中得到了證實,張文華[29]認為IMN患者中醫辨證本虛證以脾腎陽虛證居多,標實證以血瘀證為主。劉照等[30]采用回顧性調查的方式對80例IMN患者進行中醫辨證分型后發現脾腎陽虛證最多,其中腎絡瘀阻證病程最長,濕熱蘊結證病程最短,并且腎絡瘀阻證、濕熱蘊結證血小板水平明顯高于脾腎陽虛證。

4 中醫藥治療IMN的臨床研究

中醫藥治療IMN的有效性及安全性得到了大樣本臨床研究進一步證實。近5年取得明顯進展的臨床研究主要以溫陽化積法、益氣活血祛濕法、益氣養陰法、扶正祛風法治療IMN為主,均顯示出較好的療效。

4.1 溫陽化積法

此法是近年來新提出治療IMN的方法,也是經方治療IMN的代表治則,由劉寶利基于臨床而創立。最新的臨床研究采用多中心、非隨機、單臂臨床試驗,目標值設定為35.0%,收集184例少陰太陰證型的IMN患者,以麻黃附子湯合腎著湯[麻黃15克,黑順片15克(先煎),炙甘草6克,干姜20克,茯苓30克,麩炒白術20 g]治療,結果提示,麻黃附子湯合腎著湯治療IMN療效顯著,可有效降低患者24 h尿蛋白,提高人血白蛋白水平,治療組緩解率為61.4%,明顯高于目標值35%[31]。

4.2 益氣活血祛濕法

陳以平等[32]曾于2012年開展1項前瞻性、多中心、隨機、對照臨床試驗,采用以參芪膜腎顆粒(黃芪、蒼術、白術、當歸、半枝蓮等)為基礎的綜合中藥方案治療IMN,取得較好的效果。近年來,學者基于此法則組方,開展大量臨床研究。王作鳳[33]采用回顧性分析研究,將使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)聯合基礎治療的30例患者作為對照組,在此基礎上服用益氣通絡保腎方(黃芪,白術,白芍,白茅根,土茯苓,車前子,枳殼,雞血藤,僵蠶,三七,地龍,紅曲)的30例患者作為治療組,實驗結果發現治療組總有效率為86.67%,對照組總有效率為73.33%,發現益氣通絡保腎方治療氣虛瘀水交阻型IMN效果顯著。高海娟等[34]采用回顧性分析將141例IMN患者根據用藥方案分為西藥組(西藥標準療法)、中西藥結合組(芪地固腎方+西藥標準療法)和中藥組(芪地固腎方),觀察3組患者治療后臨床療效、復發率及不良反應等。實驗結果顯示治療6個月后,中西藥結合組和西藥組總有效率72.34%、68.09%,高于中藥組,治療12個月時3組有效率比較差異無統計學意義,治療18個月后中藥組和中西藥結合組總有效率75.76%、78.72%,高于西藥組。芪地固腎方(黃芪30～90 g,地黃30～45 g,芡實30 g,荊芥10 g,白花蛇舌草30 g,丹參15～30 g)能提高IMN緩解率,在促進中醫證候療效、降低復發率上更具優勢。崔海蘭等[35]采用前瞻性隊列研究方法,共納入164例IMN患者,所有納入患者均接受常規基礎治療,中醫組在常規治療基礎上接受中醫疏利分消法(黃芪、連翹、魚腥草、苦杏仁、厚樸、土茯苓、水蛭等)治療。西醫組在常規治療基礎上接受規范化免疫抑制方案,且不接受中醫辨證治療或接受中醫辨證治療累積少于2周。結果顯示中醫組的總有效率(總有效率=完全緩解率+部分緩解率)高于西醫組。疏利分消法可顯著降低IMN患者的尿蛋白,提升血漿白蛋白,改善腎功能,其療效優于單純免疫抑制方案,且具有更高的安全性。謝恂等[36]隨機選取180例IMN患者,分為常規組和對照組,常規組患者予以醋酸潑尼松片加CTX治療,觀察組在常規組治療基礎上再給予雷公藤多苷加益氣活血利水法治療(黃芪30 g,赤芍、當歸、川芎、桃仁、白術、茯苓各20 g,穿山龍15 g,甘草10 g)。結果顯示觀察組治療總有效率為90.00%,高于常規組67.78%。西藥+益氣活血利水法+雷公藤多苷治療可有效改善患者臨床癥狀,降低足細胞標記蛋白(podocalyxin,PCX)等相關實驗室指標,提高總療效,且不良反應較少。

4.3 益氣養陰法

此法近年來臨床研究較少,但從氣陰兩虛立法是對以上2種方法的補充。蔡朕等[37]將62例拒絕應用激素及免疫抑制劑治療的IMN氣陰兩虛型患者分為觀察組34例及對照組28例,對照組應用血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和ARB治療,觀察組在對照組基礎上應用參芪地黃湯(黨參15 g,黃芪20 g,熟地黃15 g,山藥15 g,茯苓20 g,澤瀉10 g,牡丹皮10 g,山茱萸15 g)為主方加味治療,結果顯示觀察組治療8、16、24周后中醫證候療效分別56.25%、81.25%、90.63%,對照組為38.46%、53.84%、69.23%,觀察組優于對照組,參芪地黃湯對于氣陰兩虛型IMN有較明顯療效。

4.4 扶正祛風法

此法由王暴魁基于IMN核心病機為脾腎虧虛、風邪入腎而提出,以風邪為切入點,從風論治IMN,為中醫藥治療此病提供新的思路。蔡倩等[38]采用回顧性分析將86例IMN患者按照治療方法不同分為對照組和觀察組,每組43例,對照組以常規西醫治療,觀察組在對照組基礎上加用扶正祛風方(黃芪30 g,穿山龍20 g,牛膝15 g)加減。結果顯示觀察組臨床控制率、總有效率為37.21%、88.37%,高于對照組的20.93%、74.42%。扶正祛風方可抑制尿蛋白形成,改善腎臟微循環,提高免疫功能,從而增強IMN療效。

5 討論

大量臨床研究表明中醫藥治療IMN療效確切,不良反應小且安全性高,臨床取得了良好的效果。不足在于研究樣本的數量有限,數據存在不確定性,不利于臨床大規模推廣,且研究方法過于單一,缺乏嚴格的多中心隨機對照雙盲實驗支撐,證據級別不高。在治療方法方面,中醫藥治療IMN都是應用湯藥治療,針灸、泡洗、熏蒸等雖有應用,但在臨床療效、不良作用等方面缺乏大樣本的研究和報道,有待進一步完善。此外,對于IMN的中醫病名歸屬,只是根據單純1項臨床癥狀進行命名,并未結合發病特點、病變臟腑等進行統一分類、歸納,缺乏一定的規范化標準,亟待完善。針對IMN特有的病因病機進行辨證分型,太過復雜而繁瑣,有些證型甚至陰陽相對,孰是孰非難以確定。因此,建立統一的辨證標準和療效評價體系,形成權威性較高的臨床指南,對今后中醫藥治療IMN的研究具有重要意義。