肝硬化患者消化道出血風險預測模型的系統評價

王秀蓓， 王海芳， 沈靜慧

肝硬化患者因門靜脈高壓引起食管胃底靜脈曲張，隨著肝功能損害程度的增加，曲張靜脈破裂出血的發生率升高， 可迅速出現周圍循環衰竭，誘發細菌性腹膜炎、肝性腦病等，短期內死亡率高達30%，是失代償期肝硬化患者最危險的并發癥［1-2］。每年約有1/3 的肝硬化患者并發消化道出血， 早期識別肝硬化并發消化道出血的高危人群，并及時給予預見性的治療與護理十分重要。 預測模型是以疾病的預測因子為基礎，采用建立數學模型的方法計算發生事件的概率，廣泛應用于風險評估，幫助臨床決策［3-4］。肝硬化患者消化道出血風險預測模型是基于患者的個人危險或保護因素建立有效的統計模型，預測未來發生消化道出血的概率［5］。 近年來，國內外已有多位學者構建了肝硬化患者消化道出血風險預測模型，然而，現有模型的預測效能及臨床適用性有待進一步評價。 因此，本研究將全面檢索肝硬化患者消化道出血風險預測模型的相關研究并進行系統評價，為臨床醫護人員在肝硬化患者消化道出血風險預測模型的開發、選擇及應用方面提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為肝硬化并發消化道出血患者；②研究內容為肝硬化患者并發消化道出血風險預測模型的構建； ③完整公布了模型構建和（或）驗證的過程及模型評價的結果；④研究類型為隊列研究或病例對照研究。 排除標準：①只分析了危險因素而未建立風險預測模型； ②重復發表；③數據不完整或無法獲取原文。

1.2 文獻檢索策略

以“肝硬化”或“肝纖維化”或“門靜脈”或“門脈高壓”或“食管胃底靜脈曲張”與“出血”或“消化道出血”或“食管胃底靜脈曲張出血”與“預測”或“預測模型”或“風險”或“風險模型”為檢索詞，檢索中國知網、 萬方、 維普和中國生物醫學文獻數據庫（China biology medicine disc，CBM）。 以 “liver cirrhosis”or“hepatic cirrhosis”or“liver fibrosis”or“portal vein”or“portalhypertension” or“gastroesophagealvarices” and“bleeding”or“gastrointestinal bleeding”or“gastroesophagealvaricesbleeding” and “riskfactors” or “riskprediction” or“riskassessment” or“prediction model” or“prognostic model”為英文檢索詞，檢索英文數據庫PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CINAHL。 檢索時間限定為建庫至2022 年8 月31日，檢索語言為中文或英文。 檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，同時輔以手工檢索，將追溯到的參考文獻作為補充。

1.3 文獻篩選及資料提取方法

由2 名經過循證科研方法培訓的研究者獨立閱讀去除重復發表的文獻題目和摘要，按照文獻納入和排除標準篩選文獻，然后交叉核對，遇到意見不一致時請教第3 名研究者協助判斷，確定最終納入的文獻。

預測模型系統評價嚴格評估和數據提取清單（checklist for critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMS）是由荷蘭烏得勒支大學Karel G.M.Moons等及牛津大學Douglas G.Altman 等學者于2014 年首次提出的，幫助明確系統評價的問題，分析原始研究方法學與質量的工具［6］。 研究者根據CHARMS清單制定提取表對文獻的特征進行提取，提取的條目包括作者、發表年份、研究類型、數據來源、樣本量、數據來源時間、建立模型方法、預測因素、預測性能等［7］。 2 名研究者獨立對文獻信息進行提取，遇到意見不一致時請教第3 名研究者協助判斷，確定納入文獻的基本信息與特征。

1.4 文獻質量評價方法

預測模型偏倚風險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）是由Karel G.M.Moons 研究團隊于2019 年制定的，專門用于評價開發或驗證某診斷或預后多因素預測模型研究的評估工具［8］。偏倚風險評估的內容包括研究對象、預測因子、 結果和統計分析4 個領域， 每個領域涵蓋2～9 個標志性問題，每個問題采用“是/可能是”“不是/可能不是”“沒有信息”回答，對應的評價結果為“低風險”“高風險”“不清楚”。 如果某個領域的全部問題為“低風險”，則該領域為“低風險”，如果有1 個或多個問題為“高風險”或“不清楚”，則該領域為“高風險”或“不清楚”。 適用性評估的內容包含研究對象、預測因子、結果3 個領域，不包含標志性問題，評價結果與偏倚風險相似［9-10］。 2 名研究者采用PROBAST 工具評估納入的預測模型研究的偏倚風險和適用性，遇到意見不一致時請教第3 名研究者協助判斷。 使用NoteExpress 軟件對文獻資料進行管理。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究共檢索到文獻2 269 篇， 最終納入相關文獻8 篇［11-18］，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入的8 篇文獻，其中6 篇為英文［11-12，14-17］，2 篇為中文［13，18］，文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價結果

本研究對納入的8 項研究采用PROBAST 工具進行了偏倚風險和適用性評價，結果見表2。偏倚風險評價中，在研究對象領域，1 項研究［12］對象來源于回顧性隊列研究為高風險， 其余研究均為低風險；在預測因子領域，8 項研究均為低風險，預測因子的定義與評估對所有研究對象均相同，模型包含的預測因子均有效；在結果領域，1 項研究［14］未報告預測因子評估和結果確定的時間間隔信息，1 項［15］研究未報告結果分類的方法， 其研究偏倚風險為不清楚，其余均為低風險；在統計分析領域，1 項研究［12］未明確提及缺失數據的處理方法，2 項研究［14-15］中模型開發和驗證的樣本量不足，這3 項研究偏倚風險為高風險，其余均為低風險。 由此可見，4 項研究整體偏倚風險評價為低風險，4 項研究整體偏倚風險評價為高風險。 適用性評價中，僅1 項研究［14］為不清楚，其余均為低風險。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.4 納入研究的模型建立及預測因子

本研究納入的8 個模型的基本特征見表3。 模型建立方面，3 項研究［12，16-17］采用logistic 回歸，2 項研究［13，15］采用Cox 回歸，僅有2 項研究［13，18］進行 了外部驗證。 模型性能方面，5 項研究［11-12，14，16，18］采用AUC，其值均大于0.7，預測性能較好；3 項 研 究［13，15，17］采用C 指數，2 個模型的值大于0.7，預測性能較好。 模型包含3～8 個預測因子，包括人口學特征、肝功能指標、血凝狀態、食管胃底靜脈曲張程度、肝病預后評分、并發癥等。 8 個模型中出現次數較多的預測因子是年齡、門靜脈直徑、MELD 評分、血小板計數、白蛋白、腹水、凝血酶原時間等，其中MELD評分是出現次數最多的預測因子，有3 個模型最終將其納入［14-15，17］。

表3 納入模型的基本特征

3 討論

3.1 肝硬化消化道出血風險預測模型研究的比較分析

本研究系統檢索了國內外肝硬化患者消化道出血風險預測模型的相關研究， 經過篩選共納入8項模型構建研究，7 項研究發表于2017 年以后，說明肝硬化消化道出血風險預測模型的研究仍是肝硬化研究領域的熱點。 研究國家以我國最多，這可能是由于我國是肝病大國，預防肝硬化患者并發消化道出血仍是亟待解決的臨床問題，目前仍缺乏科學的、 高質量的實踐指南或專家共識來指導臨床工作。 對于研究設計而言，研究對象以單中心為主，5 項 研 究［11，15-18］采 用 了 回 顧 性 研 究，3 項 研 究［12，16-17］采用了logistic 回歸，2 項研究［13，15］采用了Cox 回歸構建預測模型， 使用向后逐步選擇法篩選預測因子，5 個模型［11，13-14，16-18］在建立 后進行了內部或外部驗證，研究設計較為系統，但不夠嚴謹。 在納入研究的方法學質量評價中，6 項研究存在一定的風險偏倚， 主要原因包括對象來源于回顧性隊列研究、研究樣本量＜100、 研究對象中每個自變量的事件數（events per varable，EPV）＜10， 研究未報告時間間隔、研究未報告缺失數據。 這可能是由于這5 項研究［12-14，15，18］在PROBAST 工具發布前開展或報告，方法學部分忽略了數據的來源及統計分析，未來研究應擴大樣本數據來源， 正確處理變量及缺失數據，可參考PROBAST 進行報告以減少偏倚。

3.2 肝硬化消化道出血風險預測模型的預測效能較好，預測強度較高

模型的預測效能常用AUC 值或C 指數表示，取值越接近1，其預測效能越好［7］。 本研究有6 個模型的值大于0.8，2 個模型的值接近0.7，說明模型能較靈敏地預測消化道出血的發生。 盡管肝硬化患者并發消化道出血的危險因數較多，但本研究發現各模型的預測因子存在一定共性，食管胃底靜脈曲張情況、MELD 評分、白蛋白、腹水、天冬氨酸轉氨酶、凝血酶原時間、血小板計數是預測模型中常見的預測因子，這與既往多項研究結果一致。 謝斌［19］對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血危險因素的Meta分析顯示，低血小板計數、PT 延長、低蛋白血癥、低血清鈉、紅色征、重度食管靜脈曲張、腹水均為肝硬化患者發生消化道出血的獨立危險因素。 《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識（2019 版）》［20］推薦將肝臟疾病的嚴重程度、內鏡下食管胃底靜脈曲張的范圍、程度以及紅色征的范圍作為患者出血的主要預測因素，MELD 評分可用于評估急性出血患者6 周內的預后。 由此可見，醫護人員應加強隨訪，指導肝硬化患者定期進行超聲內鏡檢查，具體檢查頻率如下：①無靜脈曲張的代償期肝硬化患者，每2～3 年復查；②輕度靜脈曲張的代償期肝硬化患者，每1～2 年復查；③失代償期肝硬化患者每年復查。相比于無創的MRI 彈性成像檢查指標，陳麗芬等［21］的研究發現超聲內鏡檢查的診斷價值更高，門靜脈直徑的敏感度、特異度均高于肝硬度值和脾硬度值。 李紅等［22］的研究也發現超聲內鏡指標如食管曲張靜脈總橫斷面表面積、 腸系膜上靜脈和門靜脈直徑聯合CTP 評分、Glasgow Blatchford 評分可明顯提高肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的預測效能。 但是，臨床上患者普遍對有創的超聲內鏡檢查接受度較低，未來可考慮對無創檢查的聯合運用來提高診斷價值。田勇等［23］的研究發現肝血流超聲參數聯合血清25 羥維生素D3［25-（OH）D3］在肝硬化患者EVH 風險評估中有良好的診斷效能，門靜脈流速、肝內循環時間、25-（OH）D3水平與出血風險呈明顯正相關，門靜脈內徑、肝靜脈減振指數與出血風險呈負相關。 方海誠［24］的研究表明門靜脈系統血管內徑聯系血小板計數對食管胃底靜脈曲張出血具有一定的診斷價值，（門靜脈內徑×脾靜脈內徑）/血小板計數能較好地預測酒精性肝硬化出血。 孫世蒙等［25］還提出以門靜脈壓力梯度為核心，聯合食管胃底靜脈曲張程度、 門靜脈直徑、 胃冠狀靜脈直徑、Child-Pugh 評分的多因素評分方法相較于單因素評估具有較高的特異度和靈敏度。 由于門靜脈壓力梯度通常在行經頸靜脈門體分流術中監測，顯然該方法更適合評估肝硬化患者再出血的風險。 在肝臟疾病嚴重程度方面，臨床醫護人員應密切關注實驗室指標中白蛋白、天冬氨酸轉氨酶、凝血酶原時間、血小板計數的變化， 加強對腹水的治療與管理。 此外，MELD 評分仍是目前被廣泛認可的應用評價肝病患者預后的評估工具［26］。 但是，有關醫護人員使用何種評分系統來預測肝硬化消化出血，缺乏高質量的證據指引。 北部戰區總醫院李謙謙等團隊［27-28］研發的遼寧評分［評分=1.205+1.557×腹水（1=有，0=無）-0.008×血小板計數］在預測肝硬化患者高危出血及首次內鏡檢查后1 年內出血或再出血方面， 優于MELD、MELD-Na、Glasgow Blatchford 評分系統，但由于該評分系統于2019 年研制發表， 并未在國內外研究中得到廣泛應用，有待進一步證實。

3.3 預測模型的臨床研究與應用有待改善

近年來，預測模型是臨床研究領域的熱點。 通過早期篩查和識別高危人群， 有助于醫護人員制定針對性的預防措施，提高醫療資源的使用率，改善患者結局。 本研究通過對預測模型的方法學及質量評價發現， 統計分析與結果呈現是影響研究整體存在偏倚風險的主要因素，今后研究者可依據PROBAST 工具，規范報告研究的條目。 由于研究納入的文獻涉及的預測因子種類較多，僅對納入文獻進行了定性評價，未來規范報告后有待進一步開展定量整合，使研究結果更有意義。 其次，多數模型進行內部驗證且表現出良好的預測能力，說明這些模型對臨床具有較好的應用潛能。 然而，將模型進行外部驗證的研究較少，且研究數據多數是基于單中心收集的，影響模型的外推性，未來應加強全國多中心、大樣本、多模型的比較研究，結合模型臨床轉化的阻礙因素，探索適合我國肝硬化患者消化道出血的風險預測模型。 此外，醫護人員可借助數據挖掘技術， 使用人工智能建立風險預測信息平臺，改善模型預測的準確性，以提高臨床工作效率。

綜上所述，納入研究的質量一般，納入模型的預測效能較好，可幫助醫護人員早期識別肝硬化并發消化道出血的高危人群，但未來有待開展研究對模型進行優化與外推。