超72h 早期TIPS 在肝硬化消化道出血中的臨床應用

王朝陽， 周 晨， 劉家成， 熊 斌

肝硬化失代償期可引起一系列門靜脈高壓相關并發癥，其中食管胃靜脈曲張破裂出血是導致患者死亡的最主要原因［1-3］。盡管非選擇性β 受體阻滯劑及內鏡下治療已在臨床上廣泛應用，但在6 周內患者再出血率仍達20%～30%， 死亡率為10%～20%［3-5］。TIPS 通過在門靜脈與體靜脈之間建立分流道可迅速降低門靜脈壓力， 降低消化道出血風險，目前已成為治療門靜脈高壓并發癥的重要方法［6-7］。早期TIPS 是指肝硬化患者消化道出血后5 d 內完成TIPS，超過5 d 行TIPS 則為二級預防治療［1］。 目前已有多項臨床隨機對照研究證實在出血72 h 以內完成TIPS 可顯著降低肝硬化患者再出血率及死亡率［4-6］，但超過72 h 的早期TIPS 預后尚缺乏臨床數據。 本研究通過與72 h 以內早期TIPS 的患者進行對比， 探討超過72 h 早期TIPS 是否仍能使這部分患者獲益。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016 年8 月至2021 年12 月期間于華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院介入科采用早期TIPS 治療的62 例肝硬化消化道出血患者。 納入標準為：①年齡18～80 歲；②影像學檢查，包括彩超、增強CT 或MRI，符合肝硬化表現，并可見門靜脈高壓征象（食管胃靜脈曲張、腹水、脾大）；③經內鏡證實患者出血原因為食管胃靜脈曲張破裂。排除標準為：①TIPS 在患者出血5 d 后完成；②肝功能Child-Pugh A 級患者；③肝功能Child-Pugh B 級但無內鏡下活動性出血患者；④合并惡性腫瘤患者。根據TIPS 是否在患者出血后72 h 內完成，患者被分為超72 h 組和72 h 以內組（圖1）。

圖1 研究設計流程圖

1.2 治療方法

TIPS 在DSA（德國西門子公司）引導下進行，過程如下：局部麻醉后穿刺右頸內靜脈，引入5 F 豬尾導管（COOK，美國）至下腔靜脈，測量下腔靜脈壓力。 交換引入TIPS 穿刺套裝（RUPS-100，COOK）至肝靜脈，透視下穿刺門靜脈分支，造影證實后引入豬尾導管至脾靜脈或腸系膜上靜脈，造影并測量門靜脈壓力。 后引入直徑為6 mm 球囊導管（Bard，美國或COOK）擴張肝內分流道。 后置入直徑為8 mm的裸支架（E-Luminexx 或Lifestent，Bard；或EverFlex，EV3）及覆膜支架（Fluency，Bard 或Viabahn，Gore），再次引入球囊導管擴張支架使其與肝臟充分貼合，并再次測量門靜脈壓力。 門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）為門靜脈壓力與下腔靜脈壓力之間壓力差。食管胃曲張靜脈給予彈簧圈和/或組織膠栓塞。

1.3 術后隨訪

術后1、3 個月及每6 個月通過門診隨訪患者，包括臨床表現、實驗室檢查、肝臟彩超或上腹部增強CT。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0 軟件處理數據。 呈正態分布的連續變量以均數±標準差表示， 組間比較采用t 檢驗。分類變量采用例（%）表示，兩組比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。 患者累積生存率、肝性腦病發生率、 消化道再出血率采用Kaplan-Meier 法進行分析，兩組患者比較采用Log-rank 檢驗。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

本研究共納入62 例患者， 其中超72 h 組患者25 例，72 h 以內組37 例。兩組患者在性別、年齡、肝硬化病因、 實驗室檢查、Child-Pugh 評分及MELD評分，差異均無統計學意義，見表1。

表1 患者一般資料

2.2 臨床結果

所有患者均成功手術， 超72 h 組患者PPG 由分流前（25.91±4.26） mmHg 降低至分流后（10.35±2.68） mmHg，72 h 以內組由（26.93±3.67） mmHg 降低至（10.94±2.49） mmHg，兩組患者分流前后PPG均無統計學差異（P=0.342；P=0.402）。 患者中位隨訪時間為28 個月（四分位距12～37 個月），隨訪過程中，超72 h 組2 例患者及72 h 以內組3 例患者出現支架閉塞（8% vs 8.1%，P=0.988），分別給予分流道球囊擴張及支架置入術，在隨訪過程中未再次出現支架閉塞。

隨訪過程中，超72 h 組4 例（16%）患者死亡，其中3 例死于肝功能衰竭，1 例死于消化道再出血，術后6 周、3 個月和12 個月累積死亡率分別為4%、8%和12%。72h 以內組5 例（13.5%）患者死亡，其中3 例死于肝功能衰竭，1 例死于消化道再出血，1 例死于感染性休克， 術后6 周、3 個月和12 個月累積死亡率分別為2.7%、5.4%和10.8%。 兩組患者累積死亡率無統計學差異（Log-rank P=0.813）（圖2①）。

圖2 患者術后隨訪結果

超72 h 組患者3 例（12%）出現消化道再出血，術后6 周、3 個月和12 個月累積再出血率分別為0、4%和8%。 72 h 以內組患者3 例（8.1%）出現消化道再出血， 術后6 周、3 個月和12 個月累積消化道再出血率分別為2.7%、2.7%和5.4%。

超72 h 組患者6 例（24%）出現肝性腦病，術后6 周、3 個月和12 個月累積肝性腦病發生率分別為12%、16%和24%。 72 h 以內組患者11 例（29.7%）出現肝性腦病， 術后6 周、3 個月和12 個月累積肝性腦病發生率分別為10.8%、21.6%和29.7%。

兩組患者累積消化道再出血率及肝性腦病發生率均無統計學差異（Log-rank P=0.582；Log-rank P=0.648）（圖2②③）。

3 討論

食管胃曲張靜脈破裂出血是導致肝硬化患者死亡的最主要原因，目前一線治療方案為非選擇性β受體阻滯劑應用聯合內鏡下治療，但在6 周內患者再出血率仍達20%～30%， 死亡率為10%～20%［3-5］。Baveno Ⅶ共識及中國門靜脈高壓TIPS 治療指南推薦，對于肝功能Child-Pugh C 級及Child-Pugh B 級合并內鏡下活動性出血的患者，應在72 h 內實施覆膜支架TIPS 治療［1，7］。但在臨床實際工作中，因為接診醫院開展TIPS 能力和接診醫生的理念問題，很多適合人群并不能在72 h 內得到TIPS 治療。 超72 h的早期TIPS 應用能否仍然使患者獲益尚缺乏相關臨床數據，因而我們進行了這項基于真實世界數據的回顧性研究。

TIPS 通過在門靜脈與體靜脈之間建立分流道可迅速降低門靜脈壓力， 降低消化道出血風險，但在早期研究中，TIPS 對患者在6 周內的死亡率并無顯著改善［8-10］。 進一步研究發現，對于肝硬化反復消化道出血的患者每次出血對肝臟及其他器官都是一次“打擊”，經過多次“打擊”后患者即使行TIPS治療， 最終往往也死于多次出血導致的多器官功能衰竭［11-13］。Garcia-Pagan 等［5］對于Child-Pugh C 級及Child-Pugh B 級合并內鏡下活動性出血肝硬化患者72 h 內行TIPS，患者6 周及1 年死亡率分別為3%與14%，顯著低于內鏡組33%與39%。 本研究中兩組患者累積死亡率無顯著差異（Log-rank P=0.813），與Garcia-Pagan 等［5］研究結果相當，但顯著低于內鏡聯合藥物組患者。

TIPS 能夠提高患者生存率的關鍵原因在于能夠有效地控制消化道出血［6］。 本研究中兩組患者累積再出血率無顯著差異，6 周內再出血率均低于內鏡聯合藥物治療的20%～30%［3-5］。 因此超過72 h的早期TIPS 在降低死亡率及消化道再出血率方面仍然可以使患者獲益，但盡早行TIPS 可以降低術前出現消化道大出血及死亡的風險。 這也需要廣大急診、肝病、消化專業醫生認識到早期TIPS 的重要性和價值。同時，也需要更多的醫院和醫療中心能夠開展早期TIPS 治療。 此外，肝性腦病仍是TIPS 后不可忽視的并發癥［14］。 本研究中兩組患者術后累積肝性腦病發生率分別為24%與29.7%（Log-rank P=0.648），與既往研究相似［4-5］，也說明TIPS 后肝性腦病的發生與是否在出血后72 h 內完成無關。

本研究仍然存在不足之處。 首先，本研究為回顧性分析，樣本量有限，可能存在選擇性偏倚。 其次，由于缺乏TIPS 專用支架（Viatorr，Gore），本研究中患者均采用裸+覆膜支架組合替代Viatorr 支架，但在既往研究中曾報道裸+覆膜支架組合可以替代Viatorr 支架，并不影響患者預后［15-16］。且我們既往也曾報道對于不同類型的覆膜支架 （Vibahn 與Fluency）聯合裸支架在TIPS 的應用中，患者累積生存率及肝性腦病發生率無顯著性差異［17］。

綜上所述， 對于Child-Pugh C 級或Child-Pugh B 級合并內鏡下活動性出血的肝硬化患者，超72 h的早期TIPS 仍能使患者獲益， 其預后與72 h 以內完成的早期TIPS 無顯著差異，但患者仍應盡早行TIPS， 以降低術前出現消化道大出血及死亡的風險。