血管性帕金森綜合征與帕金森病的臨床特征及腦白質高信號差異性研究

陳柏希，王婉儀，詹翠京，高玉元，聶坤，張玉虎，王麗娟

目的 研究血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）與帕金森病（Parkinson’s disease，PD）臨床特征及腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）的差異，為研究VP的發病機制提供一定的依據與思路。

方法 根據臨床實際，健康受試者人數以1∶2的比例匹配，回顧性篩選符合入排標準的VP患者和年齡、性別、受教育程度與其相匹配的PD患者、健康志愿者，健康志愿者作為健康對照（healthy control，HC）組。收集一般臨床資料及生化指標，評估患者臨床癥狀，采集頭顱MRI參數并對3組受試者的資料進行統計分析。

結果 本研究納入26例VP患者、26例PD患者及13例HC，與PD組相比，VP組的整體認知、精神狀態更差：HAMA得分（P=0.025）更高，MMSE得分（P=0.001）、MoCA得分（P=0.008）更低；血管危險因素更多：有高血壓病史（P=0.012）和卒中病史（P＜0.001）的患者比例更高；運動相關腦區白質受損更嚴重：WMH總分（P＜0.001）、深部白質高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH）總分（P=0.001）、腦室旁周圍白質高信號（periventricular hyperintensities，PVH）總分（P=0.002）、運動相關腦區PVH評分[額角帽狀白質高信號評分（P=0.002）、側腦室帶狀白質高信號評分（P=0.018）]、運動相關腦區DWMH評分[額葉深部白質高信號評分（P<0.001）、頂葉深部白質高信號評分（P=0.007）]、基底節白質高信號評分（P=0.002）、殼核白質高信號評分（P=0.029）更高，上述差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

結論 高血壓病史、卒中病史和運動相關腦區白質損傷在VP發病機制中可能有重要作用。

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是一種主要由腦小血管損傷引起的帕金森綜合征，常伴有血管危險因素[1]，曾被稱為動脈硬化性帕金森綜合征和下半身帕金森綜合征[2]。指南指出，VP的臨床表現分為運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀主要表現為對稱的雙下肢運動障礙，非運動癥狀主要表現為認知障礙[2-3]。目前VP尚缺乏公認的臨床診斷標準，臨床特征尚不明確，診斷上易與帕金森病（Parkinson′s disease，PD）混淆。對稱的雙下肢運動障礙、錐體束征和影像學發現血管缺血性改變為VP與PD的重要鑒別點[2，4-5]。

腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）是腦小血管病變的重要影像學標志，在T2加權MRI上表現為散在的高信號，是常見結構神經學影像，其分布能反映腦白質損傷的嚴重程度。在PD和VP患者中，腦白質損傷不僅會導致PD患者運動障礙和認知障礙[6]，還與VP患者的認知障礙和疾病嚴重程度密切相關[7]。目前VP的發病機制主要為血管損傷[2]，PD的發病機制主要為黑質多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成[8]，尚不明確不同的發病機制是否會導致兩者WMH分布出現差異，仍需進一步的研究。本研究以VP、PD患者及健康受試者為研究對象，對3組的臨床資料、生化指標及WMH進行差異性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據臨床實際，健康受試者人數以1∶2的比例匹配，回顧性篩選2019年1—12月就診于南方醫科大學附屬廣東省人民醫院的符合入排標準的VP患者和年齡、性別、受教育程度與其相匹配的PD患者、健康志愿者，健康志愿者作為健康對照（healthy control，HC）組。

VP納入標準：①年齡18～85歲；②符合《中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識》定義的VP診斷標準[3]；③由2名主治醫師或以上職稱的神經科醫師獨立診斷；④一般臨床資料、生化指標、神經心理認知評估量表及MRI數據齊全；⑤患者依從性好，對本研究內容知情，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

PD納入標準：①年齡18～85歲；②符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》中PD的診斷標準[5]；③由2名主治醫師或以上職稱的神經科醫師獨立診斷；④一般臨床資料、生化指標、神經心理認知評估量表及MRI數據齊全；⑤患者依從性好，對本研究內容知情，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

VP和PD排除標準：①其他病因引起的帕金森綜合征，如多系統萎縮、正常顱內壓性腦積水等疾病；②認知障礙、語言障礙及MRI檢查禁忌證等導致無法配合檢查；③有頭部外傷和腦部手術病史（如腦深部核團摧毀術、腦深部電刺激術）；④有自殺傾向及嚴重精神分裂等精神病性癥狀；⑤有其他嚴重器質性疾病。

HC排除標準：①已存在語言功能障礙或構音障礙；②有卒中或其他神經系統疾病病史；③有嚴重內科疾病及視聽障礙；④存在精神障礙或焦慮抑郁狀態；⑤存在MRI檢查禁忌證。

本研究獲得南方醫科大學附屬廣東省人民醫院倫理委員會批準（倫理審查編號：KY-Q-2021-143-01）。所有受試者或其法定監護人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 根據患者住院信息收集所有受試者的人口學資料，包括年齡、性別、文化程度、既往史、病程等，以及實驗室檢查[游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxin，FT4）、促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）、葉酸、維生素B12、尿酸、Hcy、TC、TG、HDL-C、LDL-C和糖化血紅蛋白]結果。

1.2.2 臨床癥狀評估 由2名神經科主治醫師使用MMSE和MoCA評估受試者的整體認知功能，使用HAMA和HAMD評估受試者精神狀態，使用國際運動障礙協會（Movement Disorder Society，MDS）修訂的統一帕金森病評定量表的第三部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）和Hoehn-Yahr（H&Y）分期評估受試者運動癥狀嚴重程度及分期，所有受試者均在關期進行測評。

1.2.3 影像學資料采集 所有受試者均使用GE 3.0T（Signal Excite Ⅱ HD）超導型磁共振掃描儀或GE 1.5T（Signal Infinity Twin Speed，Milwaukee WI）超導型磁共振掃描儀進行頭顱MRI掃描，并由同一名影像科技師進行操作。序列為橫斷面的T1WI和T2WI、矢狀位的T2WI和T2FLAIR序列。

1.2.4 腦白質高信號評分 由2名影像學專家使用Scheltens半定量視覺評級量表對受試者MRI顯示的腦室旁周圍白質高信號（periventricular hyperintensities，PVH）、深部白質高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH）、基底節白質高信號和幕下白質高信號這4個視覺評分區域進行評分，分值越高代表腦白質損傷越嚴重[9]。

PVH：包括額葉帽狀白質高信號、枕葉帽狀白質高信號和側腦室帶狀白質高信號，每個區域0～2分，各部位總分范圍0～6分。

DWMH：包括額葉、頂葉、枕葉、顳葉4個評分區域，每個區域0～6分，各部位總分范圍0～24分。

基底節白質高信號：包括尾狀核、豆狀核、丘腦、蒼白球及內囊5個評分區域，每個區域0～6分，各部位總分范圍0～30分。

幕下白質高信號：包括小腦、中腦、腦橋和延髓4個評分區域，每個區域0～6分，各部位總分范圍0～24分。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較使用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，根據正態性檢驗結果，事后兩兩比較使用LSD檢驗或Tamhane檢驗。計數資料以率和頻數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床特征與生化指標比較 共26例VP患者、26例PD患者及13例HC完成臨床癥狀評估、生化指標檢查和MRI檢查，3組受試者的年齡、性別、受教育年限、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、飲酒史、家族史差異均無統計學意義（表1）。與PD組相比，VP組HAMA評分更高，有高血壓病史、卒中病史、吸煙史者更多，MMSE評分、MoCA評分更低，差異具有統計學意義；兩組病程、UPDRS-Ⅲ、H&Y分期和生化指標差異無統計學意義（表1、表2）。與HC組相比，VP組Hcy和FT4水平更高，葉酸、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平更低，HAMA和HAMD評分更高，MMSE和MoCA評分更低，差異具有統計學意義（表1、表2）。

表1 VP組與PD組、HC組一般臨床資料與臨床癥狀比較Table 1 Comparison of general clinical data and clinical symptoms among VP group,PD group and HC group

2.2 3組不同腦區白質高信號評分比較 與PD組相比，VP組DWMH總分、PVH總分、WMH總分以及額角帽狀白質高信號、側腦室帶狀白質高信號、額葉深部白質高信號、頂葉深部白質高信號、基底節白質高信號、殼核白質高信號評分更高，差異具有統計學意義（表3）。與HC組相比，VP組DWMH總分、PVH總分、WMH總分以及額角帽狀白質高信號、枕角帽狀白質高信號、側腦室帶狀白質高信號、額葉深部白質高信號、頂葉深部白質高信號、基底節白質高信號、尾狀核白質高信號、殼核白質高信號及腦橋白質高信號評分更高，差異具有統計學意義（表3）。VP組、PD組、HC組3組受試者典型頂葉、額葉白質高信號MRI見圖1，典型側腦室、基底節區白質高信號MRI見圖2。

圖1 3組受試者典型頂葉、額葉白質高信號MRIFigure 1 White matter hyperintensities MRI of typical parietal lobe and frontal lobe of three groups subjects

圖2 3組受試者典型側腦室、基底節區白質高信號MRIFigure 2 White matter hyperintensities MRI of typical lateral ventricle and basal ganglia of three groups subjects

表3 VP組與PD組、HC組不同腦區白質高信號評分比較Table 3 Comparison of white matter hyperintensities in different brain regions of VP group,PD group and HC group 單位：分

3 討論

VP是一種繼發性帕金森綜合征，目前對其認識尚不足，血管危險因素和白質損傷在VP中比在PD中更為常見[10-11]。本研究發現VP組與PD組血管危險因素及WMH差異存在統計學意義。

本研究通過對比生化指標發現VP組Hcy水平較HC組增高，有研究認為Hcy可能是VP的危險因素，且可能與VP的認知功能障礙相關[12]。Hcy水平過高可損傷血管內皮細胞，在高血壓、腦血管病及神經退行性疾病的進展中有重要作用[13-16]。本研究發現VP組有高血壓病史、卒中病史的患者比例也較HC組和PD組高，而Fitzgerald等[17]通過對比VP組與PD組的既往史發現VP組只有高血壓病史比PD組更常見。VP的起病與卒中的密切關聯常被認為是VP的重要支持標準，較常見的血管危險因素與原發疾病還會導致其認知障礙較PD更早出現，本研究中VP組的MoCA評分、MMSE評分均較PD組、HC組低，與既往研究一致[18]，其機制可能是皮質-紋狀體通路的破壞或神經傳導通路脫髓鞘改變[19]。

血管危險因素與白質損傷關系密切，高血壓是導致白質損傷的重要危險因素，神經血管炎癥可能在其中發揮重要作用[20]。VP常有廣泛的白質損傷[11]，本研究中，VP的DWMH總分、WMH總分、PVH總分、運動相關腦區PVH評分（額角帽狀白質高信號評分、側腦室帶狀白質高信號評分）、運動相關腦區DWMH評分（額葉深部白質高信號評分、頂葉深部白質高信號評分）、基底節白質高信號評分和殼核白質高信號評分均較PD高，與既往研究一致[7，19]。WMH在臨床上與多種疾病相關，可能反映血管缺血缺氧改變，也可能反映淀粉樣蛋白在血管的沉積[1]。白質損傷可能因少突膠質細胞減少導致纖維連接中斷[2]，繼而影響紋狀體多巴胺轉運體的功能從而導致運動障礙[21-22]。PVH與姿勢控制動態平衡相關[23]，其可能破壞發自皮質下多巴胺能和膽堿能的投射纖維導致相應的運動障礙[22]。PVH和DWMH被認為是連續的病理過程[24]。額葉深部白質的損害會引起皮質-皮質下通路的中斷，從而導致步態、平衡障礙，有研究發現額葉纖維束可能與VP患者雙下肢運動障礙密切相關[4]，額葉DWMH與軸向運動密切相關[25]，額葉神經纖維束的損傷可能通過影響非多巴胺能運動通路或突觸后黑質紋狀體通路在軸向運動損傷中起重要作用[26]。頂葉是感覺-運動網絡的一部分，其中額葉-丘腦-頂葉網絡參與運動的控制，其結構損傷會產生輕偏癱、姿勢異常、肌張力障礙和不自主運動等運動障礙[27-29]。基底節的基底節-丘腦-大腦皮質回路參與運動的發起，額葉腦橋束、皮質脊髓束和皮質腦橋束等參與運動的協調，殼核處有感覺運動纖維連接[30]，其結構損傷會導致紋狀體多巴胺轉運體功能障礙，繼而產生帕金森綜合征癥狀[31]。

4 結論

盡管VP的發病機制目前尚不明確，本研究結合研究結果與既往文獻推測高血壓病史、卒中病史和運動相關腦區白質損傷可能在VP的發病中起重要作用，不同腦區受損有不同的運動特點，為VP發病機制的研究和診治提供一定的依據。本研究缺點在于樣本量較少，且為橫斷面研究，也未根據VP臨床亞型進一步分組，對疾病進展的觀察有限，未來需要收集更多的樣本量，進行更詳細的分組和更長時間的隨訪來分析其臨床特征與腦白質的關系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。